論文關鍵詞： 結核病;化學治療;藥物
抗結核藥物是結核病化學治療(簡稱化療)的基礎，而結核病的化學治療是人類控制結核病的主要手段。結核病化療的出現使結核病的控制有了劃時代的改變，全球結核病疫情由此得以迅速下降。最早出現的有效抗結核藥物當數鏈黴素(SM)。它發現於20世紀40年代，當時單用SM治療肺結核2～3個月後就可使臨床癥狀和X線影像得以改善，並可暫獲痰菌陰轉。對氨水楊酸(PAS)被應用於臨床後發現，SM加PAS的治療效果優於單壹用藥，而且可以防止結核分支桿菌產生耐藥性[1]。發明異煙 肼 (INH)後，有人單用INH和聯用INH PAS或SM進行對比治療試驗，再壹次證明了聯合用藥的優勢[2]。於是在此基礎上產生了著名的結核病?標準?化療方案，即SM INH PAS，療程18個月～2年，並可根據藥源和患者的耐受性將PAS替換為乙胺丁醇(EMB)或氨硫 脲 (TB1)，俗稱?老三化?[3]。70年代隨著利福平(RFP)在臨床上的應用以及對吡 嗪 酰胺(PZA)的重新認識，在經過大量的實驗後，短程化療成為結核病治療的最大熱點，並取得了令人矚目的成就[4，5]。當人類邁入2000年的今天，抗結核藥物的研究已經獲得了更進壹步的發展，其中最引人註目的主要是利福黴素和氟 喹 諾酮這兩大類藥物，尤以後者更為突出。
壹、利福黴素類
在結核病的化療史上，利福黴素類藥物的研究壹直十分活躍。隨著RFP的發現，世界各國出現了研制本類新衍生物的浪潮，相繼產生了數個具有抗結核活性的利福黴素衍生物，但殺菌效果都不如RFP，RFP仍是利福黴素類藥物中最經典的抗結核藥物。
1.利福布丁(rifabutin，RFB，RBU)：RBU對RFP敏感菌的最低抑菌濃度(MIC)是低的(<0.06 ?g/ml)，而對RFP耐藥菌株的MIC明顯增高(0.25～16.0 ?g/ml)。此結果顯示RFP與RBU存在交叉耐藥;這麽寬的MIC範圍，又提示RFP耐藥菌株對RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高達31%。在MIC<0.5 ?g/ml的結核分支桿菌株，或許可把RBU考慮為中度敏感[6]。RBU的親脂性、透過細胞壁和幹擾DNA生物合成的能力高於RFP，使之能夠集中分布在巨噬細胞內而具有較強的活性。
RBU也有其不足之處。如RBU的早期殺菌作用不如RFP[7]，可能與其血漿濃度低有關。有研究結果表明，RBU口服劑量300 mg 4 h後的峰值濃度僅為0.49 ?g/ml，比同劑量RFP的峰值約低10倍。究其原因，可能與RBU的口服生物利用度和血清蛋白結合率均低有關，前者只有12%～20%，後者僅為RFP的25%。
臨床上已將RBU試用於不同類型的結核病人。香港胸腔協會的研究結果表明，在治療同時耐INH、SM和RFP的結核病患者中，RBU和RFP的效果幾乎相等[8]。但已有研究表明，RBU對鳥分支桿菌復合群有明顯的作用。
2.苯並惡 嗪 利福黴素-1648(KRM-1648)：苯並惡 嗪 利福黴素-1648屬於3-羥-5-4-烷基 哌 嗪 ，為苯並惡 嗪 利福黴素5種衍化物之壹。本品比RFP的MIC強16～32倍。小鼠實驗結核病治療結果顯示：單劑KRM-1648 3 mg/kg的療效明顯優於RFP 10 mg/kg，與HE聯用亦比RFP HE療效佳。KRM-1648和其它利福黴素類的交叉耐藥也必然是壹問題，但綱谷良壹[9]認為：由於KRM-1648比RFP有更強的殺菌作用，即使結核分支桿菌對RFP具耐藥性，本藥也能發揮壹定的殺菌作用。
最近芝加哥的壹份動物實驗研究結果表明，KRM-1648、RBU和RFP這三種相類似的藥物均對耐多藥結核病(MDR-TB)無效[10]。
3. 利福噴丁(rifapentine， DL473， RPE， RPT)：RPT又名環戊基 哌 嗪 利福黴素，於1976年由意大利Leptit公司首先報道，我國緊跟其後於1977年就已著手研制，並在1984年應用於臨床。該藥為RFP的環戊衍生物，據Arioli等[11]報告，其試管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服後，胃腸道吸收良好，並迅速分布到全身組織中，以肝臟為最高，其次為腎、脾、肺及心臟，在腦組織中也有分布。人口服後4 h即達血濃度高峰。RPT的蛋白結合率可達98%～99%，因此組織停留時間長，消除半衰期時間亦較RFP延長4～5倍，是壹種高效、長效抗結核藥物。
我國使用該藥替代RFP對初、復治肺結核進行了對比研究，每周頓服或每周2次服用RPT 500～600 mg，療程結束時痰菌陰轉率、病變有效率和空洞關閉率與每日服用RFP組相比，療效壹致，未見有嚴重的藥物毒副反應。本藥不僅有滿意的近期效果，而且有可靠的遠期療效[12]。由於RPT可以每周只給藥1～2次，全療程總藥量減少，便於督導，也易為病家所接受。
二、氟 喹 諾酮類(FQ)
第三代氟 喹 諾酮類藥物中有不少具有較強的抗結核分支桿菌活性，對非結核分支桿菌(鳥胞分支桿菌復合群除外)亦有作用，為臨床治療開拓了更為廣闊的前景。由於結核分支桿菌對氟 喹 諾酮產生自發突變率很低，為1/106～107，與其他抗結核藥之間無交叉耐藥性，目前這類藥物已成為耐藥結核病的主要選用對象。
氟 喹 諾酮類藥物的主要優點是胃腸道易吸收，消除半衰期較長，組織穿透性好，分布容積大，毒副作用相對較小，適合於長程給藥。這類化合物抗菌機制獨特，通過抑制結核分支桿菌旋轉酶而使其DNA復制受阻，導致DNA降解及細菌死亡。氟 喹 諾酮在肺組織、呼吸道粘膜組織中有蓄積性，濃度均超過結核分支桿菌的MIC。感染部位的組織濃度對血藥濃度的比值較正常組織中高，在痰、支氣管粘膜、肺等組織的藥濃度/血清濃度為2或更高，顯示了對肺結核的強大治療作用。
1.氧氟沙星(ofloxacin， OFLX)：OFLX對結核分支桿菌的MIC約0.5～2 ?g/ml，最低殺菌濃度(MBC)為1～2 ?g/ml，在下呼吸道的組織濃度遠高於血清濃度。OFLX有在巨噬細胞內聚積的趨勢，在巨噬細胞中具有與細胞外十分相近的MIC，與PZA在巨噬細胞中產生協同作用。OFLX與其他抗結核藥之間既無協同作用也無 拮 抗作用，可能為相加作用[13]。
OFLX的臨床應用已有若幹報道，盡管人體耐受量僅有中等程度抗結核作用，但不論對鼠實驗結核或人結核病治療均有肯定療效。現在香港將OFLX與其它可供使用的配伍藥壹起，常規用於少數耐多藥的慢性肺結核病人[8]。
我院采用含有OFLX的化療方案治療耐多藥肺結核，獲得了痰菌培養2個月陰轉率50%、3個月62%以及6個月75%的可觀效果。廠家推薦的用於治療嚴重呼吸道感染的劑量為400 mg 2次/日。有人對22例單用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治療，持續9個月到1年，所有病人耐受良好，並顯示較大的劑量效果較好[6]。多次用藥後，血清或各種體液中無臨床上明顯的蓄積作用，有利於肺結核的長程治療。人體對OFLX的最大耐受量為800 mg/d，我院選擇的經驗劑量為300 mg 2次/日。
2.環丙沙星(ciprofloxacin，CPLX， CIP)：CIP對結核分支桿菌的MIC和MBC與OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由於有人認為該藥在試管內和RFP壹起應用有 拮 抗作用，所以臨床應用的報道也還不多。CIP因胃腸吸收差，生物利用度只有50%～70%，體內抗結核活性弱於OFLX。基於上述因素，OFLX被更多地用於耐藥結核病。
3.左氟沙星(levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX)：1986年開發的LVFX為OFLX的光學活性L型異構體，抗菌活性要比D型異構體大8～128倍。在7H11培養基中，LVFX抗結核分支桿菌的MIC50、MIC90均為0.78 ?g/ml。在7H12培養基中對敏感菌及耐藥菌的MIC為0.25～1 ?g/ml(MBC1 ?g/ml，)，比OFLX強1倍。與OFLX壹樣，LVFX亦好聚集於巨噬細胞內，其MIC為0.5 ?g/ml(MBC是2 ?g/ml)，抗結核分支桿菌的活性也是OFLX的2倍。兩者之間之所以產生這樣的差異，可能與它們抗DNA旋轉酶的活性不同有關[14]。
LVFX口服吸收迅速，服藥後1 h血藥濃度達3.27 ?g/ml，達峰時間(1.05?0.17) h。服用LVFX 4 h後痰中藥物濃度平均4.44 ?g/ml，高於同期平均血液藥物濃度1.89 ?g/ml，證明本品在體內吸收後滲透入支氣管-肺屏障的濃度極高。而且，該藥的副反應發生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、優良的藥物動力學和較高的安全性以及與其他抗結核藥間的協同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成為MDR-TB的主要治療藥物。
4.司氟沙星 (sparfloxacin， AT-4140， SPFX) 與洛美沙星(lomefloxacin， LMLX)：SPFX是現行氟 喹 諾酮類中抗結核分支桿菌活性較高的品種。SPFX的MIC為0.25 ?g/ml，MBC 0.5 ?g/ml，較OFLX和CIP強2～4倍，亦優於LVFX。采用SPFX 50 mg/kg(僅相當於OFLX的1/6)就完全能夠控制鼠結核病，臨床上為達到最佳治療結核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX對腦脊液的滲透有限，單次口服200 mg後腦脊液中的藥物濃度分別低於0.1或0.4 mg/L。
LMLX對結核分支桿菌亦具有活性，但弱於對其它革蘭陰性菌和陽性菌的活性。用於抗結核的劑量為400 mg 2次/日，如治療超過壹個月的患者可改為400 mg 1次/日。Primak等對43例初治肺結核用本藥或RFP聯用其它抗結核藥進行療效對比，3個月的痰菌陰轉率不遜於RFP組。
SPFX與LMLX和氟羅沙星(fleroxacin)壹樣，因光毒性，使其在臨床上的應用受到壹定限制。
5. 莫西沙星(moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039)：MXFX因附加的甲基側鏈可增加抗菌活性，屬第三代 喹 諾酮藥物。對結核分支桿菌的MIC為0.25 mg/L，雖體外活性大致與SPFX和克林沙星(clinafloxacin)相當;體內如在鼠實驗結核中，克林沙星無活性，而MXFX的殺菌力較SPFX更高[16]。MXFX對治療結核具有壹定的開發潛力。
盡管上述氟 喹 諾酮類藥物具有較好的抗結核作用，但無論如何也不能和RFP相提並論[17]。由於氟 喹 諾酮類藥物影響年幼動物的軟骨發育，對兒童和孕婦的安全性至今尚無定論，原則上暫不考慮用於這二類人群。
三、吡 嗪 酰胺
PZA是壹種傳統的抗結核藥物，後來對它的殺菌作用又有了新的認識。根據Mitchison[18]的新推論，雖治療開始時病竈內大多數細菌存在於細胞外，但當其中某些菌引起炎癥反應使pH下降，部分細菌生長受抑制，此時PZA較INH更具殺菌作用。所以在短程化療開始的2個月中加用PZA是必需的，可以達到很高、幾乎無復發的治愈率。目前國外正在研制新的吡 嗪 酸類衍化物[20]。
四、氨基糖苷類
1.阿米卡星(amikacin，AMK)：卡那黴素由於它的毒性不適合於長期抗結核治療，已逐漸被AMK所替代。AMK在試管中對結核分支桿菌是壹種高效殺菌藥，對大多數結核分支桿菌的MIC約為4～8 ?g/ml。肌註7.5 mg/kg(相當於0.375 g/50 kg)，1 h後平均血的峰濃度(Cmax)為21 ?g/ml。美國胸科學會(ATS)介紹的肌註和靜脈滴註的劑量均為15 mg/kg[6] ，並將AMK列入治療MDR-TB的主要藥物中。
盡管AMK的耳毒性低於卡那黴素，但在條件許可的情況下，應監測該藥的血濃度以確保劑量足夠但不過高。具體做法可考慮每月測定壹次高峰血液藥物濃度，推薦峰濃度(靜脈註射30 min後，肌肉註射60 min後)為35～45 ?g/ml，可據此進行劑量調節。如果患者年齡在60歲或以上時，需慎用，因為AMK對年老患者的腎臟和第八對聽神經的毒性較大。
2.巴龍黴素(paromomycin)：巴龍黴素是從鏈黴菌(streptomyces rimosus)的培養液中獲得的壹種氨基糖苷類藥物，有研究認為它具有抗結核作用[19]。Bates[20]則將其作為壹種新的抗結核藥物，並用於MDR-TB。
五、多肽類，結核放線菌素-N(tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM)
結核放線菌素-N的'抗結核作用相當於卡那黴素的1/2，它的優點是對腎臟和聽力損害比紫黴素和卡那黴素低。鑒於此藥對耐SM或KM菌株有效，可用於復治方案。常用劑量為1 g/d，肌肉註射，療程不超過3個月。上海市肺科醫院臨床應用的結果表明，密切觀察下肌肉註射結核放線菌素-N 1 g/d 14個月，未觀察到明顯的藥物副反應。
六、氨硫 脲 衍生物
較引人註目的是2-乙酰 喹 啉 N4吡咯烷氨硫 脲 ，MIC為0.6 ?g/ml，優於TB1。國內單菊生等報告的15種氨硫 脲 衍生物有4種具體外抗結核分支桿菌作用，MIC範圍在0.78～12.5 ?g/ml之間，其中以乙 烯 基甲基甲酮縮TB1對小鼠實驗性結核病的療效為著。
七、吩 嗪 類
這是壹類用於麻風病的藥物，近年來也開始試用於耐藥結核病，其中對氯法齊明(氯苯吩 嗪 ， clofazimine， CFM， B663)的研究最多[21]。CFM是壹種吩 嗪 染料，通過與分支桿菌的DNA結合抑制轉錄而產生抑制分支桿菌生長的效果，對結核分支桿菌和牛分支桿菌的MIC為0.1～0.33 ?g/ml。壹般起始劑量為200～300 mg/d，當組織飽和(皮膚染色)時減為100 mg/d。它的另外壹個重要作用是與?幹擾素合用，可以恢復由結核分支桿菌25片段引起的細胞吞噬和殺菌活性的抑制作用，從而成為吞噬細胞的激發劑，屬於免疫治療的壹部分，已經超出了單純化療的範疇[22]。CFM可引起嚴重威脅生命的腹痛和器官損害，應予以高度重視[23]。
有人報道，在11個吩 嗪 類似物中有5個體外抗結核分支桿菌活性等於或優於CFM(MIC90?1.0 ?g/ml)，其中以B4157最強(MIC90為0.12 ?g/ml)，但仍在進壹步研究之中[21]。
八、?內酰胺酶抗生素和?內酰胺酶抑制劑
結核分支桿菌也產生?內酰胺酶，但?內酰胺酶抑制劑如克拉維酸、舒巴坦在單用時並不能抑制結核分支桿菌的生長，而是通過抑制?內酰胺，使?內酰胺酶類抗生素免遭破壞[24]。當?內酰胺酶抑制劑與不耐酶的廣譜半合成青黴素聯合使用時，能大大增強這類青黴素的抗結核分支桿菌作用。其中的最佳聯用當數氨 芐 西林或阿莫西林與克拉維酸的等摩爾復合劑[25]。壹項27株結核分支桿菌的試管實驗結果顯示，阿莫西林單用時的MIC>32 mg/L，而與克拉維酸聯用時MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。這類代表性的復合劑有阿莫西林-克拉維酸(奧格孟汀，augmentin)，氨 芐 西林-克拉維酸和替卡西林-克拉維酸(特美汀，timentin)[26]。值得註意的是，氨 芐 西林加丙磺舒遠遠高於氨 芐 西林與克拉維酸聯用時對結核分支桿菌的MIC90。如單用氨 芐 西林口服3.5 g後的血清峰值為18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒後可上升至25～35 mg/L。
由於?內酰胺酶類抗生素很難穿透 哺 乳動物的細胞膜而進入細胞內，有可能限制這類藥物抗結核治療的效果[27]。目前，這類藥物的抗結核研究還限於實驗階段。
九、新大環內酯類
本類抗結核分支桿菌作用最強的是羅紅黴素(roxithromycin， RXM， RU-28965)，與INH或RFP合用時有協同作用。其它還有甲紅黴素(克拉黴素，clarithromycin， CAM， A-56268)和阿齊黴素(azithromycin， AZM， CP-62933)，主要用於非結核分支桿菌病的治療[28]。
十、硝基咪 唑 類
近年來的研究認為，5-硝基咪 唑 衍生物作為新的抗結核藥物具有相當好的開發前景。此類藥物中的CGI-17341最具代表性，體外抗結核分支桿菌活性優於SM，可與INH和RFP相比擬，對結核分支桿菌的敏感菌株的MIC為0.1～0.3 ?g/ml。實驗動物中該藥對感染結核分支桿菌小鼠的半數有效量(ED50)為7.7 mg/kg，而INH和RFP的半數有效量分別為3.04(1.67～4.7)和4.81(3.5～6.69) mg/kg。其療效與劑量顯著相關，20、40、80 mg/kg的生存時間分別為(30.9?1.9) d、(43.5?4.24) d和(61.3?3.9) d。但是，5-硝基咪 唑 衍生物的抗結核研究尚未應用於臨床。
十壹、吩噻 嗪 類
吩噻 嗪 類中的氯丙 嗪 在早期的文獻中報告能改善臨床結核病，其濃度為0.23～3.6 ?g/ml時能抑制巨噬細胞內結核分支桿菌，並增強SM、INH、PZA、RFP和RBU對抗細胞內結核分支桿菌的作用，該類藥物中的 哌 嗪 衍生物三氟拉 嗪 (triluoperazine)，也有與之相類似的效果。
十二、復合制劑
抗結核藥物復合制劑的研制主要是為了提高病人的依從性和增加藥物的殺菌效果。復合制劑有殺菌劑與抑菌劑、殺菌劑與增效劑等多種形式，壹般是兩藥復合，也有三藥復合的情況。部分復合制劑的藥效僅僅是單藥累加效應，目的是提高病人的依從性;另壹部分則不僅提高了依從性，也起到了增進藥物療效的作用。
在眾多復合劑中，力排肺疾(Dipasic)是最為成功的壹個品種，它以特殊方法將INH與PAS分子化學結合。動物實驗結果顯示，力排肺疾較同劑量INH的效果高5倍，亦明顯高於以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐藥發生率低。近年來，國內已開始自行生產這類制劑，如結核清、百生 肼 、力康結核片和力克肺疾等。
力排肺疾的臨床應用有兩大趨勢，壹是用於耐藥結核病，二是用於輕型兒童結核病。用於耐藥結核病的理論依據是：自從短程化療問世以來，臨床上已很少使用PAS，可望結核分支桿菌對PAS有較好的敏感性;再就是二藥分子化學結合而產生的增效結果。力排肺疾服用方便，毒副反應少，更適合於兒童結核病患者。
其它復合劑型還有衛肺特(Rifater，HRZ)和衛肺寧(Rifinah，HR)，這些復合劑只是物理性混合藥物，本質上和組合藥型類似。
已有的研究結果表明：使用復合劑的頭8周痰菌陰轉率為87%，高於單劑聯合的78%;副作用前者為10.9%，低於後者的14.6%，但也有副作用以前者為高的報道;使用上復合劑較單劑聯合更方便，有助於提高病人的可接受性[29]。
以上雖羅列了數大類藥物在抗結核研究方面的進展，但應該認識到這些只不過是抗結核藥物研究重新開始的序幕。因開發壹種新的抗結核藥物既需要財力和時間，還要評估其在試管和臨床試用的效果，並非易事。從前壹段時間看，由於發達國家的結核病疫情已經下降，而且認為已經有了有效的抗結核藥物，而發展中國家無能力購置昂貴的藥物，這些都是為什麽尚無治療結核病新藥問世的壹些理由。由於目前伴有HIV感染的結核病發病率增加和耐多藥結核分支桿菌的出現，以及預料今後耐RFP菌株的發生率將會增高，所以導致急需迅速開發新的抗結核藥物。抗結核新藥的研究，在美國、歐洲和亞洲的實驗室，已經從過去10年基本靜止狀態發展到壹個活力相當大的時期。雖然Hansen疾病研究實驗室篩選了可能用於抗結核的近5 000種化合物，但還沒有發現高質量的化合物，而且該項目的因素評估工作還需要數年之久。何況即使在實驗室初步證實有效的藥物，用於人體是否有效和足夠安全，尚待揭示，可謂任重道遠。抗結核藥物研究除直接開發新藥外，還要認識到隨著靶向釋藥系統的發展，利用脂質體或單克隆抗體作載體，使藥物選擇作用於靶位，增加藥物在病變局部或細胞內的濃度，以改進療效。文獻早已報道了脂質體包埋的INH和RFP對鼠實驗結核病的治療取得良好效果。有人以攜有吞噬刺激素(tuftsin)的RFP脂質體治療實驗鼠結核病，每周2次，***2周，使小鼠肺臟活菌數下降的效果比遊離RFP至少強2 000倍，其療效非同壹般。目前脂質體雖尚無制劑上市供臨床應用，但為今後提高難治性結核病的療效、降低副反應，提供了令人鼓舞的前景。由此來看，未來結核病化療的研究重點將仍在於尋找更為高效的殺菌劑或(和)滅菌劑，進而減少服藥數量和服藥次數、縮短化療療程、提高病人的依從性。