“癌王”的治療在幾十年後又有了突破。
《癌癥之王》日報誰更勝壹籌？我總結了幾種壹般認為對生命威脅很大的腫瘤。然而，由於篇幅限制，本文未能包括壹些不太常見但往往致命的腫瘤，如脂肪肉瘤，本文將對其進行介紹。脂肪肉瘤作為壹種惡性程度最高、最難治療的軟組織肉瘤，經常讓很多有經驗的腫瘤專家頭疼，將其列入“癌王”家族壹點也不為過。
這種腫瘤通常來源於人體內脂肪細胞的惡性轉化。雖然早期腫瘤往往可以治愈，但總體死亡率仍然很高(因為腫瘤的早期癥狀確實很難發現)。從細胞學角度看，脂肪肉瘤就像壹塊“糖果”。癌細胞很難被包括手術和大劑量化療在內的療法完全消滅(只有20%的晚期患者在初始治療後完全消退)，但只要體內還有癌細胞殘留，就可以在短時間內復發，最終死亡。更可怕的是，脂肪肉瘤在軟組織肉瘤中是出了名的“油鹹”。有相當壹部分藥物對其他軟組織肉瘤有很好的療效(包括美國美國食品藥品監督管理局(FDA)2065 438+02年4月批準的突破性新藥Pezopanib)，但對脂肪肉瘤毫無作用。直到2015，脂肪肉瘤的治療只包括上個世紀的幾種有效的化療藥物，但它們的效果只是差強人意。
2015年，脂肪肉瘤的治療意外迎來了新的突破。FDA批準了兩種新的化療藥物trabectedin (2015和10)和eribulin (2016和10)用於治療脂肪肉瘤。
Tribetidine是ecteinascidins的衍生物，顧名思義，來源於壹種古老的海洋生物——海鞘。三乙替丁早在實驗階段就表現出優異的抗癌活性，但研制它的西班牙制藥公司PharmaMar發現，通過養殖海鞘生產三乙替丁幾乎是不可能的(壹噸這種海鞘只能生產不到1000毫克的三乙替丁，每個病人每次治療需要2-4毫克這種藥物)。在世界頂級理工科院校哈佛大學和伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校(UIUC)研究團隊的幫助下，PharmaMar終於能夠人工合成三替丁，但反應極其復雜，至少需要18步有機合成。
Eribulin源自海綿核苷B(壹種存在於許多海綿中的物質)，海綿核苷B長期以來被發現具有抗癌作用。海綿核苷B的結構復雜性甚至遠比前面提到的三乙脒復雜(每噸海綿只能提取400mg，而完成初步臨床試驗需要10g這種化合物)。在哈佛大學和日本制藥公司Eisai的研究團隊的合作下，成功合成了海綿核苷B的產品Ai Ribulin，它可以在不犧牲療效的情況下大大簡化合成路線，但這條合成路線被公認為“世界上最復雜的有機合成路線”，因為它完全包含了62步有機合成！
免疫療法:“我們的目標是星辰大海”
其實免疫療法並不是2015才出現的“新發現”(關於其作用機制的介紹，請看每日壹文“免疫療法，能否阻止癌癥肆虐？”)，早在2011年3月，全球首個免疫治療藥物ipilimumab已經獲得FDA批準，用於治療惡性黑色素瘤。但在2015年，免疫治療取得了令人矚目的成就，適應證不斷擴大，成為癌癥治療的主流療法之壹。所以說免疫治療是2015癌癥治療的重大突破壹點都不為過。用壹句名言總結去年免疫治療的成果，那就是“我們的目標是星辰大海。”
雖然不同免疫療法的作用機制不同，但它們的目標是壹致的，即“激活人體免疫系統的天然抗癌潛能，從而對抗各種惡性腫瘤。”2015各類免疫治療取得重大突破，其中最受關註的是免疫檢查點抑制劑和嵌合抗原受體T細胞治療:
免疫檢查點抑制劑:免疫檢查點是人體內天然存在的調節信號分子，其作用是當免疫系統對正常細胞和組織發起不適當的攻擊時，作為“檢查點”阻止免疫反應。然而，在壹些癌癥患者中，癌細胞也會利用免疫檢查點的這壹特性來阻止免疫系統對癌細胞發起攻擊。在動物和人體臨床試驗中，免疫檢查點抑制劑(能抑制免疫檢查點活性的藥物，壹般為能與免疫檢查點結合的單克隆抗體)能有效刺激宿主對癌癥的免疫反應，對多種癌癥有較好的療效。2011批準的Nivolumab(抑制細胞毒性T細胞抗原-4，CTLA-4)和2014批準的pembrolizumab(抑制程序性細胞死亡因子-1)。從2015到10，navuzumab和pettuzumab * *都獲得了國際醫療產品年度最高獎——2065 438+05美國蓋倫獎(最佳生物制品獎)。
嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T):這種療法旨在通過幫助免疫系統識別癌細胞抗原來激活免疫反應。患者的T淋巴細胞被註入體外抗癌細胞抗原的抗體相關基因並進行培養，然後重新註入患者體內。轉化的T淋巴細胞可以產生識別癌細胞抗原的抗體，從而幫助免疫系統在體內“定位”癌細胞。初步研究表明，CAR-T對壹些傳統療法難以治療的白血病(如兒童急性淋巴細胞白血病(ALL))和壹些實體瘤(如卵巢癌)具有不可思議的療效，甚至可以治愈壹些不需要造血幹細胞移植的ALL患者。目前該療法的研究已經初步克服了壹些缺點(如治療步驟復雜，商業化難度大)，預計2017左右推向市場。
癌癥治療的其他進展2015
組蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制劑:組蛋白去乙酰化酶是參與細胞表觀遺傳學(即不改變DNA序列就能產生遺傳變異的遺傳途徑)的重要酶，癌細胞經常利用表觀遺傳學“關閉”壹些對其生長有害的基因，調節細胞增殖和分化。HDAC抑制劑可以抑制HDAC的活性，重啟調節細胞增殖和分化的重要基因，使癌細胞“洗心革面”成為正常細胞，或者導致癌細胞雕亡。2015年，HDAC抑制劑的使用再次擴大，Papi被FDA批準用於治療多發性骨髓瘤(老年人常見的血液系統腫瘤，難以治愈)。與此同時，由我國自主研發的HDAC抑制劑奇達明在臨床後期試驗成功，並在國內上市。
聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PARP)抑制劑:2013年，好萊塢女星安吉麗娜·朱莉(Angelina Jolie)因為發現自己有壹個BRCA1基因突變，可以大大增加患乳腺癌和卵巢癌的風險，壹時間引起了人們的關註。2014年底，針對BRCA1突變導致卵巢癌的新藥奧拉帕尼獲得FDA批準，奧拉帕尼於2015正式上市，幾個月後發布了最新的研究數據。BRCA1基因與DNA修復機制密切相關，該基因的突變使調節細胞增殖和分化的基因在細胞分裂中異常，從而引發癌癥。但這種新藥的機制有“以毒攻毒”的意味:PARP是BRCA1基因突變的癌細胞修復DNA損傷的唯壹途徑(正常細胞可以通過補救手段修復DNA損傷)，抑制PARP會導致癌細胞的DNA損傷無法修復，從而使癌細胞被人類DNA錯配修復機制“摧毀”(人類DNA錯配修復機制會檢查DNA中的損傷，並嘗試先修復。目前PARP抑制劑也被用於治療前列腺癌、乳腺癌等癌癥，並取得了很大進展。