建安二十四年七月，曹操剛剛撤出漢中，劉備的大將關羽就從荊州向他的東南防線項、範發起了進攻。曹操聽了，馬上派大將於禁領兵去救樊城。八月，關羽乘洪水之機，攻破紫禁城，統壹七軍。他乘勢進軍，包圍樊城。當時樊城的曹軍隊只有幾千人，城內洪水泛濫。水面離城樓只有幾尺，曹仁率軍防守。曹操派黃旭去救樊城。十月，曹操從關中趕到洛陽，親自指揮救援樊城。
孫權不願意讓關羽的勢力發展下去，因為關羽在上遊，他已經有了奪取荊州的心，所以他聯合曹操，準備和夢露將軍壹起進攻荊州的要地江陵。曹操接到信後，把這個消息通知了曹仁，命令他繼續堅守。他到了漠北(今河南郟縣東南)，在司令部附近。他派第十二營去增援黃旭，並命令他反擊關羽。不久，呂蒙成功地攻下了江陵。關羽退兵，途中被孫權軍俘虜並殺死。
孫權俘獲關羽，攻取荊州後，曹操封孫權為驃騎將軍，荊州牧。孫權派使者向曹操進貢，勸曹操代漢稱帝。曹操把孫權的書拿給國內外的大臣看，說:“要坐在火上的是我的兒子！””曹操的大臣們趁機勸說曹操。曹操本人並不想廢除狄鹹的獨立。他說，“如果命運屬於我，我將是周文王。"
建安二十五年(220年)正月，曹操回到洛陽。當月，他病逝於洛陽，享年66歲。這年十月，曹丕代漢稱帝，國號魏，尊曹操為太祖武皇帝。