生化藥物取材於生物體，含有多肽、多糖、氨基酸的多種活性物質，為改善生化藥質量控制的不足，制定出能鑒別真偽、評價優劣，監控質量穩定性、均壹性的質量標準是關鍵。方法：經研究科學評價的指紋圖譜是目前能有效分析復雜組分生物藥物的先進手段。結果：通過對指紋圖譜基礎性研究，建立科學的檢測方法能全面地系統地反映出藥效組分的整體信息。結論：生化藥物指紋圖譜的是壹個涉及多學科的系統研究，具有獨創性和新穎性，對我國生化藥物整體水平提高意義重大。 &Mg;R
生化藥物是從生物體或其代謝分泌產物中分離、純化所得的，用於預防、治療和診斷疾病的生化活性基本物質，其中也包括用化學合成或現代生物技術制得的這類物質，生化藥物重要基本特點，其壹，是來源於生物體。其二，是生物體中的基本生化組成成分。這些生化基本物質主要包括；氨基酸、肽、蛋白質、酶及輔酶、多糖、脂質、核酸及其降解產物，均具有多種生物活性或生理功能[1～2]。 MAxU7~z5q/
國外生化藥物的研究開發比較早，從上世紀三四十年代發展到現在，逐漸在向著安全性、規範化管理，精制純化，高活性明晰成分生物工程手段制備方向發展。我國雖然開展生化藥物研究比較晚，但由於我國是畜牧和飼養業大國，生化藥原料作為食用動物屠宰加工組成，綜合利用成本比較低，還由於生化藥物易為人體所吸收利用、安全性好、療效卻確切，臨床已應用比較廣，國家非常重視，成立專門主管機構規劃管理，並給與優惠政策扶植，特別是在現代醫學、生命科學，以及生物技術的提高，推動了生化藥物產業的迅速發展，生化藥物科研和技術水平提高迅速，發展迅猛，研究和開發的生產品種非常繁多，僅在1998年以前，生化藥物就達幾百多種。但其中存在嚴重品種重復、相同品種標準不統壹、療效不確切等質量問題，造成了壹些用藥管理的混亂和事故的發生，國家藥政主管部門對藥物的質量提高非常重視，對全國生化藥品品種在1998年就開始進行統壹整頓和質量標準的規範，在2002年已全部完成。在確保安全、有效性和質量標準規範等方面有了很大提高。包括“註射用胸腺肽”、“腦蛋白水解註射液”“腦苷肌肽註射液”“骨多肽註射液”等近百種生化藥物，目前廣泛地在臨床上使用，效果普遍良好。盡管如此，目前生化藥物在生產和質量管理方面還存在之許多嚴重的問題，主要表現在以下幾個方面： X"wajkS.
1．存在的問題 .ps|d|l-
1. 1材料沒有嚴格的質量控制。 _xVV v4
生化藥物原料其中所取材食用畜禽臟器來源目前比較混亂。市場經濟使飼養業多元化發展，肉用畜禽的統壹屠宰問題還很多，常規簡單病害、病原體檢疫都很難認真做到，出現的事故非常觸目，“放心肉”問題已引起國家高度重視。由此取材的臟器組織的質量安全性存在嚴重隱患。另外肆虐全球的人畜***患疾病“禽流感”“瘋牛病”“SARS”“口蹄疫”也引起國際的高度重視（4），由於國家沒有制定藥用動物臟器的檢驗標準和項目，目前各生化藥品生產廠對外購來的畜禽臟器，直接加工生產，可以說是不進行任何檢驗檢疫，對取材的肉用畜禽衛生檢疫情況更不進行認證。另外現在飼養畜禽使用助長劑、獸藥比較普遍，散養豬、垃圾豬現象也非常常見，由此而產生動物體內，特別是臟器中的汙染物、病原體（5）（6），對於多直接進行體內註射的生化藥品構成嚴重汙染，安全隱患非常嚴重。國家曾責成中國藥品生物制品檢定所召開有關專內容研討會制定相應的措施，加以控制此類問題。 $;.oyJ
1. 2產工藝不規範。 2PtDVT
目前國家藥品標準收載的生化藥物，特別是臟器提取的生化藥物，多數品種都沒有嚴格的原料取材、加工及成品生產工藝規定。特別是目前原料委托加工和半成品外購現象非常普遍，因此很難能確保組分比較復雜的生化藥物產品的最終質量的均壹性和可控性。另外在臟器加工、生產過程中的汙染物，如重金屬、有機溶媒殘留等的監控，對可能存在病原體的滅活等關鍵生產環節都存在問題。也給生化藥安全使用帶來隱患（1）。 WixD>C
1. 3標準可控性不強。 /B2#j"8x
現已升入國家標準正在執行的生化藥物質量標準中，多沒有完全結合生化藥的成分組成復雜的特點，還遵循化學藥質量標準的技術要求，雖然借鑒國外生化藥物（“腦活素”、“愛維治”）質量標準的優點，但僅是對主要藥效組分進行粗略的定性和定量，多是對多種成分中的單壹組分和單類化合物，如蛋白質、氨基酸、多糖等。例如采用HPLC、SDS-PAGE等方法進行蛋白質或多肽的的定性鑒別，僅能反映出主要標示主要藥效成分等組分的相似性，雖然也增設有活性指標檢測項，進壹步驗證生物活性，但都特異性不強，不能全面反映出多種有效成分功效特征的量化信息，不能達到真正意義上鑒別真假、評價優劣。 }dY<90yY%
特別是來源於動物臟器的生化藥物，例如胸腺肽註射劑品種，組分中具有活性和功能的生化物質比較多，藥效組成不是非常明確，往往受到原料、輔料、試劑、工藝等因素的影響，組分會發生變化，直接影響臨床療效和毒副反應的發生。只有對原料的來源和品質進行嚴格控制，並對原料的工藝進行嚴格的標準化，加強生產工藝的監控，半成品的嚴格檢驗，並規定有特異性、準確性極高的詳細、快捷定性、定量檢驗項的成品質量標準，才能確保生化藥產品的質量安全、有效、可控（3）。 uRK rsen
2.生化藥物質量控制的關鍵是制定出能鑒別真偽、評價優劣，確保質量穩定性、均壹性的質量標準。 DSmD/4D8
指紋圖譜（Fingerprint Spectrum 或Fingerprint）主要借助現代分析技術，利用色譜或波譜技術獲得被檢測多組分物質的特征性圖譜，它是壹個綜合信息的、可量化信息的鑒別手段，目前已廣泛地應用於生物化學、分子生物學、基因組學等研究領域。國外特別將指紋圖譜應用植物藥物的標準當中，日本、美國、法國、德國等不僅僅將它用於植物藥研究，還作為新藥研究的重要指標進行評審。我們國家對指紋圖譜的研究也非常重視，作為中藥現代化的重要工作來進行促進，國家食品藥品監督管理局，在2002年就明確規定所有申報中藥註射劑的註冊品種，必須申報相關的指紋圖譜研究材料，其中包括中藥原料、提取物、產品的三方面圖譜，並且圖譜的相關性必須進行科學的對比分析，結果壹致，才有可能進行審批（7）。對中藥質量的提高和規範起到了很大作用，收效顯著，因此國家從政策和資金上都給與中藥指紋圖譜的大力支持，並作為國家中藥現代化產業政策的重要工作加以推進。 UNq(
和中藥取材於天然生物資源壹樣，生化藥物特別是取材於動物臟器的生化藥物，如胸腺肽產品，原料需經過冷凍、提取、水解、純化等加工過程，所得終產品成分組成比較復雜，藥理效應是所有活性成分綜合作用的結果，因此比較適合采用能從整體性和模糊性進行比較的指紋圖譜方法，來反映藥物有效成分的特征性，同時也滿足藥物質量標準控制的專屬性、重現性和實用性的法規要求。在對生化藥物原材料取材動物嚴格檢疫、所取臟器經病原體檢查確保安全後，對提取物和半成品、成品采用指紋圖譜的成分相似性的確認和監控，尤其是對不同批次、不同廠家的同品種的質量監控和評價，鑒別真偽和評判優劣指紋圖譜非常適合。另外由於生化藥物生產，主要是原料提取的生產工藝，對最終成品活性組份組成影響因素非常大。通過將指紋圖譜納入質量標準的檢查項，加強質量標準的特異性和嚴格性，直接規範了產品的生產工藝標準化。能有效地確保產品質量的穩定性。 d@V;XC
到目前為止，國內外生化藥生產和質量控制，還沒有壹種手段能夠全面地綜合地反映出生化藥物復雜質量差異的方法，指紋圖譜在國外生理學、病理學以及動物臟器提取物有壹些研究（11）（12）（13）。發達國家藥典對生化藥物質量檢測項中對指紋圖譜沒有明確規定，在生化藥物領域指紋圖譜的研究還是空白。借鑒指紋圖譜在中藥研究過程中所取得的經驗，將指紋圖譜的應用於生化藥物質量研究和規範質量標準中，從原料提取、中間體加工、成品以及質量穩定性嚴格進行監控，全面確保生化藥品的質量。將具有國際創新性和獨立知識產權。還將能為我國生物化學藥物的發展奠定理論基礎。因此生化藥物指紋圖譜的研究和確定是提高我國生化藥整體水平的關鍵，也是生化藥物質量提升到國際水平與國際接軌的重要舉措。 ]TQ)3=
2.1生化藥物指紋圖譜基礎研究工作 sKnXo l
生化藥物指紋圖譜的研究和分析，是涉及分析化學、生物化學、生物分離技術、以及生理學、藥理學、生物信息學等多學科交叉和綜合應用的研究課題。所涉及研究學科領域比較廣，需要進行的研究工作量比較大,將指紋圖譜應用於生化藥物生產的質量控制，是壹個涉及許多生產質量管理因素問題的系統工程。借鑒中藥指紋圖譜研究經驗，對生化藥物的指紋圖譜測定,必須是結合生化藥物生物化學和活性的特點，以包含全部藥效組分信息在內的整體質量特征的檢測方法，是在生物活性和藥理作用指導下，進行的有效成分分析和質量特征性研究，不從某個化學成分的構效關系和分子藥理學的研究入手，而是從活性成分群或組的綜合角度考慮，同時不局限於組成成分表面理化性質的研究，而是科學合理地對藥效組分特征性進行標準化規定。完善相關的基礎研究工作是開展生化藥物指紋圖譜的關鍵和前提。 obm|!