FDA 批準化療聯合 PD-L1 抑制劑 atezolizumab 作為小細胞肺癌的壹線治療方法，並批準 navumab 和 pembrolizumab 作為小細胞肺癌的單藥三線治療方法。自此，免疫檢查點抑制劑登上了小細胞肺癌治療的舞臺。幾十年不變的治療策略終於迎來了改變。
小細胞肺癌有其自身的免疫學特點和分類。首先，小細胞肺癌的腫瘤突變負荷較高，這已被證明可以預測免疫療法的效果。鑒於小細胞肺癌對化療敏感，可促進免疫抗原的釋放，增加t細胞反應，這也是小細胞肺癌免疫治療與化療相結合的理論依據之壹。
回顧性研究發現，免疫療法前樣本中浸潤的T細胞越多，治療效果越好。如果對小細胞肺癌患者進行細分，調節性T細胞與未進展患者的較好預後有關，而CD45記憶性T細胞與腦轉移患者的較長生存期有關。與患有內分泌副腫瘤綜合征（PNS）的SCLC患者和無副腫瘤綜合征的SCLC患者相比，患有神經系統PNS的SCLC患者的PD-1/PD-L1相互作用評分明顯更高，CD4和CD8浸潤有增加的趨勢，浸潤率更高，OS有所改善。而在分期廣泛的患者中，PD-L1高的患者臨床預後更好。總之，SCLC患者的腫瘤免疫浸潤與更好的治療效果有關。
初步臨床試驗發現，80%的SCLC腫瘤的PD-L1染色低於1%。這與SCLC的高腫瘤突變負荷不符，表明SCLC腫瘤具有壹種不依賴PD-1/PD-L1的免疫逃避方法。因此，需要進壹步了解小細胞肺癌的免疫微環境。
小細胞肺癌細胞可分為四大分子亞型。這些亞型可通過 RNA 測序獲得：
1. SCLC-A，特點是 achaet -scute homolog 1（ASCL-1）的高水平表達
2.SCLC-N 表達神經原分化因子 1（NeuroD1）
3. SCLC-Y，表達轉錄 **** 激活因子 YAP1
4.SCLC-P，表達 POU2 樣結構域 2 類轉錄因子 3 (POU2F3)
未來的研究應明確這些 SCLC 亞型與免疫生物學特征之間的關系，並考慮選擇特定分子亞型設計前瞻性臨床試驗。
最初的III期臨床試驗嘗試將伊匹單抗（CTLA-4單克隆抗體）與化療聯合使用，與單純化療相比，結果並不令人滿意。這項2016年的研究認為，免疫療法聯合化療組的OS、PFS、ORR均無改善。
隨後，2018年IMPower133的出現讓人們眼前壹亮，這是壹項國際性、雙盲、隨機、安慰劑對照III期試驗，評估了在卡鉑和依托泊苷基礎上加用Atezolizuma（商品名TecentriqPD-L1單克隆抗體）壹線治療的療效和安全性。這項研究***招募了403名原發性ES-SCLC患者。結果顯示，OS、PFS有所改善，但ORR仍無差別。不過，2019年3月18日，羅氏宣布FDA批準Tecentriq聯合化療（卡鉑和依托泊苷）壹線治療廣泛期小細胞肺癌。
2019年的CASPIAN試驗更進壹步。患者被隨機分為三組：
1.durvalumab（PD-L1單克隆抗體）+tremelimumab（CTLA-4單克隆抗體）+化療，4個化療周期後繼續使用durvalumab±treme，直至病情進展；
2.durvalumab?+化療，4 個化療周期後繼續使用 durvalumab 直到病情進展；
3. 4-6 個化療周期。
在durvalumab治療組，患者最多可接受4個周期的化療，而化療組患者最多可接受6個周期的化療和預防性顱內照射。與單純化療相比，durvalumab與化療聯合治療可顯著改善患者的OS，而且這種臨床獲益具有統計學意義。與單純化療組的OS（10.3個月）相比，durvalumab聯合化療組的OS達到了13.0個月。不僅OS得到了改善，ORR也得到了提高（79.5%對70.3%）。值得註意的是，IMPower133和CASPIAN的試驗略有不同，後者沒有盲法，允許使用順鉑，但兩項試驗的生存數據幾乎相同。
這些結果表明，前期化療加抗PD-1或PD-L1的ICI作為ES-SCLC患者的治療策略是成功的。大約10%的SCLC患者會出現PNS（副腫瘤綜合征），而神經性PNS被認為是壹種自身免疫後遺癥。考慮到自身免疫激活的可能性，在接受IMPower 133或CASPIAN聯合化療的患者中未觀察到PNS或其他3級或4級不良事件的顯著增加。此外，其他治療相關不良事件的類型和發生率與接受 ICIs 聯合化療的 NSCLC 患者相似。
兩項壹線維持治療的臨床試驗結果並不令人滿意。2018年的壹項單臂II期試驗中，廣泛期患者在化療後繼續服用K藥，但PFS、OS、ORR均無明顯改善。隨後2019年的壹項三臂III期試驗CheckMate451比較了O藥聯合伊匹單抗、單壹O藥和安慰劑用於維持治療，結果顯示OS,PFS無明顯改善，但在亞組分析中，化療後5周內接受納武單抗治療的患者OS有改善，提示化療後短時間內暴露於腫瘤抗原可提高免疫治療的療效。
以前的NCCN沒有對SCLC的三線或後線治療提出具體建議，而是建議將參加臨床試驗作為首選。來自真實世界的研究數據顯示，接受各種三線治療的小細胞肺癌患者的客觀緩解率（ORR）為21.3%，中位緩解持續時間（DOR）為2.6個月，中位總生存期（OS）為4.4個月，1年生存率僅為11%。
FDA根據CheckMate 032的數據批準了nivolumab用於治療三線或三線以上的小細胞肺癌，CheckMate 032是壹項1/2期、多中心、開放標簽的入組研究，比較了nivolumab與nivolumab加伊匹單抗治療既往接受過化療的SCLC或其他晚期/轉移性實體瘤的療效，與PD-L1水平無關。在接受三線或三線以上nivolumab單藥治療的109例患者中，ORR為11.9%，中位PFS為1.4個月，中位OS為5.6個月。
CheckMate331是壹項III期臨床研究，比較了納武利尤單抗（O-agent）與化療在小細胞肺癌二線治療中的療效。在所有患者中，O藥與化療的中位OS分別為7.5個月和8.4個月，HR為0.86。研究結果還表明，O型藥物治療小細胞肺癌二線治療的ORR為失敗：O型藥物治療的療效低於化療組，使用O型藥物治療的無進展時間低於化療組。
KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究表明，PD-1單克隆抗體pembrolizumab（Keytruda）的單藥治療在既往接受過治療的廣泛期小細胞肺癌中顯示出抗腫瘤活性。Keynote028的患者接受10毫克/千克的K藥治療，每天2次；keynote158的患者接受200毫克的K藥治療，每天3次。在KEYNOTE-028中，只有腫瘤細胞免疫浸潤和PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥1%的患者才被納入。在 24 例復發 SCLC 患者中，ORR 為 33%，中位 PFS 為 1.9 個月，中位 OS 為 9.7 個月。在包括107名復發SCLC患者的keynotes -158中，ORR為18.7%，中位PFS為2個月，中位OS為9.1個月。
IFCT-1603是壹項隨機II期臨床試驗，旨在評估atezolizumab對壹線鉑-依托泊苷化療後SCLC的療效。兩組患者的總生存期沒有明顯差異。中位總生存期分別為9.5個月和8.7個月。阿特珠單抗單藥治療復發性SCLC的療效不明顯。
總之，盡管將免疫療法單藥用於三線治療具有優勢，但二線治療試驗均以失敗告終。因此，FDA只批準在三線或三線以後使用ICI單藥治療，包括O藥或K藥。
在SCLC患者的壹線治療和維持治療以及二線或以後的治療中，這壹指標被認為可能是ICIs反應的預測性生物標誌物。在腫瘤細胞或免疫細胞上PD-L1表達≥1%或≥5%的患者中，與化療+安慰劑組相比，化療+atezolizumab單藥治療並未顯著改善患者的OS。在腫瘤和免疫細胞PD-L1表達均為<1%的患者中，化療+阿特珠單抗單藥組與化療+安慰劑組相比，OS有統計學意義的顯著改善（中位OS分別為10.2個月和8.3個月）。這些不壹致的研究結果表明，PD-L1表達並不能預測壹線使用ICI聯合化療治療SCLC患者的OS。
對於二線或晚期復發的 ICI 患者，PD-L1 表達也進行了評估。在CheckMate 032中，PD-L1≥1%的患者在O藥單藥治療組的ORR為38%，而PD-L1<1%的患者為28%，腫瘤無法評估的患者為24%。在O藥1毫克/千克組和伊匹單抗3毫克/千克組中，這些亞組的ORR分別為33%、36%和33%。相比之下，O藥3毫克/公斤組和伊匹單抗1毫克/公斤組5的ORR分別為60%、24%和15%。在IFCT-1603 II期臨床試驗中，患者接受阿特珠單抗或二線化療後，53例可評估標本中只有1例腫瘤PD-L1表達>1%，因此無法評估其預測價值。
關鍵詞-028中CPS≥1%是K藥治療的納入標準。這些患者的ORR為33%。壹項研究K藥單壹療法療效的試驗納入了CPS低至0%的患者（CPS的評估方法與KEYNOTE-028相同）。患者被分為兩組：CPS≥1%（n = 42）和CPS <1%（n = 50）。ORR分別為35.7%和6%，1年OS分別為53.1%和30.7%，中位OS分別為14.6個月和7.7個月。在PD-L1狀態未知的患者中，ORR為27%。由於小細胞肺癌腫瘤細胞中PD-L1的表達水平總體較低，因此這種免疫檢查點的表達不太可能對ICIs的療效具有預測價值。
對包括8名SCLC患者在內的多種組織實體瘤患者的腫瘤材料進行的分析表明，在KEYNOTE-028中，TIL標記與K藥治療患者的ORR和中位PFS相關。這種TIL標記基於18個基因的RNA表達，但由於SCLC患者的數量有限，很難就該標記對SCLC患者的預測作用得出具體結論。
到目前為止，患者人數很少，還需要進壹步驗證。
在CheckMate 032中，使用配對的血液和治療前腫瘤樣本對TMB進行了評估。全外顯子組測序（WES）用於量化TMB，<143個突變為低突變，143 - 247個突變為中突變，≥248個突變為高突變。在比較TMB患者接受O型藥物單藥治療的療效時，低突變（42例）、中突變（44例）和高突變（47例）TMB患者的ORR分別為5%、7%和21%；中位PFS持續時間分別為1.3個月、1.3個月和1.4個月；中位OS持續時間分別為3.1個月、3.9個月和5.4個月；1年PFS無法評估，分別為3%和21%；1年OS分別為22%、26%和35%。對CheckMate032的O藥1毫克/千克和伊匹單抗3毫克/千克治療組的數據分析顯示了類似的結果。在相同的TMB三元組中，低（n = 27）、中（n = 25）和高（n = 26）的ORR分別為22%、16%和46%；中位PFS持續時間分別為1.5、1.3和7.8個月；中位OS分別為3.4、3.6和22個月；1年PFS分別為6%、8%和30%；1年OS分別為23%、20%和62%。在接受K藥治療的keynoteo -028患者中，與Checkmate 032類似，TMB、ORR和中位PFS之間存在統計學意義上的顯著相關性，但TMB和PD-L1之間的相關性有限。由於該隊列中的SCLC患者人數較少，因此很難從這項分析中得出關於TMB作為預測性生物標誌物的可靠結論。
在IMPower 133中，254名沒有肝轉移的患者在接受化療的同時接受了阿特珠單抗治療，與單純化療的患者相比，他們的OS獲益具有統計學意義（中位OS分別為16.8個月和11.2個月）。在評估化療加伊匹單抗與單純化療對原發性ES-SCLC患者療效的III期臨床試驗中，無論是否存在肝轉移，OS均無明顯差異。在CheckMate 331中，364例無肝轉移的復發性SCLC患者亞組再次觀察到，與化療相比，O藥組的OS有明顯改善。
免疫療法部位壹覽：免疫檢查點抑制劑（抗程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）、抗程序性細胞死亡配體1（PD-L1）、抗細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（CTLA-4）、抗LAG3抗體、抗TIM3抗體）、雙特異性抗體（如：針對CD3 + DLL3的抗體）、免疫抑制劑（如：針對CD3 + DLL3的抗體）、免疫抑制劑（如：針對CD3 + DLL3的抗體）、免疫抑制劑（如：針對CD3 + DLL3的抗體）、免疫抑制劑（如：針對CD3 + DLL3的抗體）、T細胞療法（如抗 DLL3 CAR-T）、腫瘤疫苗、抗增生劑（AKT 抑制劑）和 DNA 損傷修復療法（ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制劑、ATR 抑制劑、WEE1 抑制劑）。BiTE，雙特異性T細胞捕獲器；DC，樹突狀細胞；TCR，TCR，腫瘤細胞捕獲器。
TMB在預測反應率和OS方面顯示出壹定的價值。分析材料（腫瘤與血液）和分析技術（WES與靶向基因檢測）的差異至關重要；因此，TMB仍是有待進壹步研究的潛在預測指標。
SCLC面臨的挑戰仍然是獲得足夠的組織來分析實體瘤材料。目前，其他潛在的預測性生物標誌物，如腫瘤基質PD-L1表達、CTCs和TIL標誌物，只在壹小部分患者中進行了評估，因此無法就其預測價值得出可靠的結論。同樣，在指導使用 ICIs 時，也應謹慎解釋是否存在肝轉移，因為這壹預測指標的有效性僅在亞組分析中進行過評估。使用多種參數組合來預測療效，如PD-L1+腫瘤突變負荷+其他待定因素，可能會提供最佳的治療策略。
盡管在使用免疫療法治療SCLC患者方面取得了進展，但在確定最佳治療策略和預測性生物標誌物方面，以及在為ICIs疾病進展患者制定有效治療策略方面，仍有大量研究工作要做。