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德國拜耳公司的阿司匹林故事

阿司匹林,這種從3500年前“柳樹皮可以止痛”發展而來的藥物與青黴素、安定並稱醫藥史上三大經典藥物,幾乎每壹次人類出現新的重大疾病,阿司匹林的新作用就會被發現,並被迅速大規模推廣。因發現阿司匹林作用機理而獲得1982年諾貝爾醫學獎的約翰?瓦內爵士說:“盡管阿司匹林是壹種古老的藥物,但我們每天都可能在它身上發現新的東西”。

《阿司匹林的妙用》的作者Eric Metcalf聲稱:“每天壹片阿司匹林,讓妳遠離醫生。”他在書中探討了阿司匹林在乳腺癌、結腸癌、前列腺癌、帕金森、骨質疏松癥等病癥的預防和治療中的最新醫學進展。到2007年,應用阿司匹林預防心臟病已經和兒童時期免疫、戒煙預防措施壹起,成為2007年“美國預防服務工作組”(U.S. Preventive Service Task Force)推薦的首要醫學預防措施。難怪拜耳公司前主席巴克馬得意地說,每天服食兩粒阿司匹林差不多已經成為美國的傳統。

110年的歷史足以讓人看清楚,至少有兩個原因促進了作為商品的阿司匹林的暢銷:售價低廉以及拜耳公司的有力推動。阿司匹林的新用處總是不斷被發現,但要證實這些額外效用是壹件很復雜的事情,要變成商品銷售則更加復雜。110年來,拜耳公司要做的就是,通過壹次次的市場營銷把這款藥品的潛力發揮到極致,再通過專利與商標把這款商品的利益牢牢抓在自己手裏。

1899年3月6日,阿司匹林的發明專利申請被通過,商品專利號為36433。阿司匹林開始在位於德國伍珀塔爾的埃爾伯福特工廠生產。它的發明者、29歲的德國化學家菲利克斯?霍夫曼接到導師的通知,讓他停止手頭對煤焦油的研究,開始專攻壹種藥物—改進水楊酸,制造壹種穩定的副作用更小的解熱鎮痛藥。

霍夫曼這個藥物並不陌生,這東西也不是什麽新發明。但他需要改造這種歷史悠久的解熱鎮痛藥物,使它從壹個土方子變成壹種商業化的藥物。很早的時候,霍夫曼飽受風濕之痛的父親就服用水楊酸解熱鎮痛,只是它引起的嘔吐和胃部不適讓人難以忍受。他父親早就在問他能否找到壹種辦法,讓水楊酸既能達成藥效,又不要這麽大的副作用。

霍夫曼梳理了壹系列論文,終於找到了壹種方法,生產出穩定又副作用較小的乙酰水楊酸(ASA,阿司匹林的主要成分)。比其他產品研發人員幸運的是,他背後有壹家強大的公司。

拜耳做了其它制藥公司不屑於做的兩件事情,壹是為化學品乙酰水楊酸取了個商標名“阿司匹林”,二是為其生產過程在很多國家註冊了專利權。

在那個年代,醫生的要求也並不高,只要藥品穩定副作用又較小,便足以得到醫生認可:20世紀初衛生條件太差了,健康還是壹件奢侈的事情。壹個出生於1900的美國人壹般只能活到49歲左右。死亡率最高的疾病包括肺炎、肺結核、腸炎和傷寒等,這些疾病多數是由受汙染的水和食物導致的。因此和在歐洲壹樣,阿司匹林很快便作為解熱鎮痛的首選藥物。從西伯利亞到舊金山的藥房裏,到處能買到阿司匹林。

阿司匹林很快就擁有了壹幫醫生粉絲。美國成為拜耳最重要的海外市場之壹,而阿司匹林也成了拜耳在美國最重要的產品。到1907年,拜耳產品在美國的總銷量中,阿司匹林占21%,到1909年達到31%。

最初阿司匹林的供應形式是250g的瓶裝粉末,粉末每1g裝入紙袋,分發給患者。後來阿司匹林以500mg片劑與世人見面,之後1904年管狀試劑上市。1915年阿司匹林是片劑,而且不再需要醫生開處方。

不過,拜耳對學術界和醫學界的影響力依然強大,這為阿司匹林迎來商業需求上的第二個高峰打下了基礎。

阿司匹林市場前景最大的應用領域—心臟病預防,其研發過程並不是由拜耳公司主導的。拜耳的能力體現在,當阿司匹林對心臟病的預防在學術上被證明,昂貴的臨床試驗也由政府機構完成之後,拜耳很快開始介入,並用自己最擅長的營銷和專利權的籌碼,將這種藥品的影響力極盡可能地擴大。

1940年代,美國加利福尼亞州耳鼻喉科醫生Lawrence Craven註意到壹個奇怪的事情,他給那些扁桃體發炎的病人使用相對大劑量阿司匹林,會導致他們流血過多。這讓他聯想起,阿司匹林也許能夠增加血液供應,而增加血流供應是保護心臟的壹個途徑。於是他從1948年開始,利用阿司匹林治療他的年邁的男性病人,幫助他們減少心臟病發病幾率。到了1950年代中期,他發表了幾篇論文,聲稱他的8000多個病人無壹遭受心臟病突發事件,而且阿司匹林還能幫助他們預防中風。

對於阿司匹林對心臟的作用,他的認識和當時整個世界都相反,但事實證明他是正確的。不幸的是他的數據非常粗略,他發布論文的期刊也不夠有名,受眾十分有限,他的結果因此沒引起太大關註。他的發現甚至沒能幫助自己,他於1957年死於心臟病突發。

在那個年代,阿司匹林能夠保護心臟被認為是壹種荒謬的說法。因為人們服用水楊酸用於解熱鎮痛的時候,很多人會呼吸急促、心跳加速。最早阿司匹林在拜耳的實驗室裏被合成時,在實驗室裏停留了很久,也正是因為當時拜耳的醫學總監拿不準其對心臟的作用。為了解決這個問題,壹位拜耳的科學家仔細地考察了歷史上服用水楊酸的劑量,發現當使用較小劑量的阿司匹林時,其對心臟副作用會較小。後來拜耳又委托幾個德國醫生悄悄作了臨床試驗,在證明對心臟足夠安全之後,才敢正式開發這個藥物。

壹直到1950年代,拜耳對阿司匹林對心臟的作用都仍然高度警惕。哈佛教授、阿司匹林專家Charles Hennekens手裏保存著壹張1950年代登載在美國醫學會雜誌的阿司匹林廣告,上面有壹系列文字特意保證阿司匹林不會影響心臟。

直到1971年,科學家發現阿司匹林能夠保證血液中的血小板凝結,這樣便能夠保持心臟的血液供應,以保護心臟。然而在整個1970年代,針對阿司匹林用於心臟病預防的臨床研究規模太小,還不足以說服公眾。

這時候,拜耳公司數十年堅持的學術營銷開始發揮作用了。這種藥品的影響力,加上它異常便宜的價格,讓更多的學術界人員致力於此藥物的臨床研究。很快阿司匹林預防心血管疾病的學術證明不斷出現。1977年發表於美國《Stroke》雜誌上的壹項研究首次證明阿司匹林可以預防腦卒中之後,越來越多的證實阿司匹林預防心腦血管事件作用的研究發表於世界權威醫學雜誌。

在阿司匹林從壹個藥物變成壹種商品的過程中,不能把所有功勞歸在拜耳身上。阿司匹林確切地能被適用於哪些病癥,還是需要大規模地被FDA認可的臨床研究來證明。這種研究需要耗費巨大的財力和資源,不過掏這筆錢的不是拜耳,而是美國國家衛生研究所(NIH)。

內科醫師研究是阿司匹林拿下心肌梗死壹級預防資格的關鍵點。這次研究由NIH於1983年開始組織、22071名美國健康男性醫師參與。這項大規模的臨床研究的目的是,評價小劑量阿司匹林是否可以預防健康人首次心肌梗死的發生。參加研究的醫生在世界的每壹個角落,都隨身攜帶並服用研究藥物,平均隨訪時間達5年之久。

這項原本耗時8年的研究,在第5年被倫理委員會提前終止。原因是阿司匹林實在太有效了。研究中期結果便足夠證明,阿司匹林能使心肌梗死風險降低44%,首次致死性心肌梗死發生率下降66%,糖尿病人群首次心肌梗死發生率下降61%。倫理委員會認為對照組的醫師有權利服用小劑量阿司匹林預防冠心病,以便從中受益。1988年,該研究的結果發表在美國《新聞周刊》上,引起了巨大轟動。

類似的,阿司匹林的女性健康研究納入了近4萬名美國女性醫務工作者,歷時十年;護士健康研究納入了12萬名美國女護士,歷時達24年。這些由醫務工作者親自參加的研究大大推動了心腦血管疾病預防的發展,也標誌著阿司匹林已經通過了研發階段最嚴格的考驗。

1971年,拜耳阿司匹林加維生素C的泡騰片問世;1993年,拜耳阿司匹林腸溶片上市。腸溶片在阿司匹林外面加了壹層包衣,這種藥片在胃部不溶解,直到腸道才發生作用,這樣就幾乎完全解決了胃部不適的副作用問題。2003年拜耳阿司匹林粒狀產品(無需飲水)面世。2007年,發表在《柳葉刀》雜誌的研究顯示,5年間每天使用300毫克或高劑量的阿司匹林可使治療後10至15年的結腸癌發生率降低74%。這印證了澳大利亞G.Kune教授1988年的研究,被拜耳視為阿司匹林繼解熱鎮痛、心臟病預防之後的第三個飛躍。

阿司匹林的發展中壹直都有商業與科學兩種推動力。商業與科學究竟誰該領先半步,這問題拜耳已經考慮了110年,恐怕還要繼續考慮下去。

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