1合成路線的設計
合成文獻[3]報道化合物(1)按起始原料可分為兩類:方法1: 2，3，4，5-四氟苯甲酸酰氯化後與丙二酸二乙酯縮合，用水部分脫羧，與原甲酸三乙酯縮合，(S)-(+)-2-氨基丙醇取代，環化等。方法2:以2，3，4-三氟硝基苯為原料，合成了關鍵中間體(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2h-1，4-苯並。[6 ~ 8]經縮合、環合、水解、乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯精制得到。方法2與目前國內氧氟沙星的合成工藝相似，但關鍵中間體(S)-7，8-二氟-3-甲基-3，4-二氫-2h-1，4-。吖嗪的合成存在步驟長、收率低、光學純化困難等缺點，難以大量制備。方法壹是不對稱合成左氧氟沙星的理想選擇，因為2，3，4，5-四氟苯甲酸和(S)-(+)-2-氨基丙醇在國內有售，所以采用方法壹作為試制路線，並對合成工藝進行了優化和改進。經八步反應制得左氧氟沙星，總收率為39.2%。最終產物的結構經元素分析、IR、65438+OH-NMR、13C-NMR、DEPT和MS鑒定，合成路線見圖1。
圖1左氧氟沙星的合成路線
2實驗部分
熔點采用北京泰科儀器有限公司XT-4雙目顯微鏡熔點儀測定，溫度未經校正。元素分析采用美國PE-240C元素分析儀，紅外光譜儀為Nicolet 170SX，熱重分析采用美國PE-7系列熱重分析儀。核磁共振譜用Bruker AM 500 MHz核磁共振* * *振動器測量，溶劑為d6-DMSO。TMS為內標，質譜用VG-ZAB-HS GC-MSZ質譜儀測定，旋光度用WZZ-1自動指示旋光儀測定。
2.1 2，3，4，5-四氟苯甲酰乙酸酯(5)的合成
2)將38.8克(0.200摩爾)化合物(2)、SOCl2 150毫升(2.05摩爾)SOCl2 DMF、0.4毫升DMF依次加入反應瓶中，攪拌並加熱5小時，在常壓下蒸餾出過量的SOCl2，然後加入40毫升甲苯並在減壓下蒸發至幹，得到化合物(3)。
將5.0克(0.206摩爾)鎂粉、50毫升無水乙醇和0.5毫升四氯化碳依次加入另壹個反應瓶中。加熱引發反應後，在攪拌下滴加32.8克(0.206摩爾)丙二酸二乙酯和60毫升無水甲苯，30分鐘後反應在60℃繼續進行2小時。冷卻至-5℃後，滴加化合物(3)。加入1 h後，將混合物在0℃下攪拌2 h，倒入90 mL濃鹽酸和90 mL冰水的混合溶液中，分離有機相，用甲苯(50 mL×3)萃取水相，合並有機相，減壓蒸餾出甲苯，得到橙色油狀液體(4)。向化合物(4)的反應燒瓶中加入100 mL水和0.1 g(0.500 mmol)對甲苯磺酸，加熱回流6 h，TLC顯示原料點基本消失(乙酸乙酯-甲醇(V∶V=4∶0.5)為展開劑)，冷卻至室溫，以二氯甲烷(50m l×3.0.5)為溶劑。5)通過真空蒸發獲得44.4 g橙色液體(5)，產率為84.0%(參考文獻[4]中為93%)。化合物(5)不經純化直接用於下壹步反應。
2.2 (s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7-氫吡啶[1，2，3-de] [1，4]苯合成6-羧酸乙酯(8)
在含有44.4克(0.168摩爾)化合物(5)的反應燒瓶中，加入82毫升(0.876摩爾)乙酸酐和66.6毫升(0.400摩爾)原甲酸三乙酯，攪拌，加熱並回流4小時，在反應過程中蒸餾出生成的乙酸乙酯，使得反應完全，減壓蒸發並用450毫升二氯甲烷溶解。在室溫下，在攪拌下滴加(S)-(+)-2-氨基丙醇13.5 g(0.180 mol)和二氯甲烷50 mL的混合溶液，在1 h後，在攪拌下繼續反應2 h，回收二氯甲烷並在減壓下蒸發，獲得橙紅色粘性油(7)。DMF 400mL DMF K2CO3 46.4g(0.336mol)無水k2co 3加入到含有化合物(7)的反應瓶中，在65438±020℃下攪拌8 h，減壓回收DMF，向反應瓶中加入250 mL冰水，攪拌以分離出固體，靜置過夜，過濾，用水洗滌固體，並使用氯仿-乙醇(V∶V=3∶2)。
2.3 (s)-(-)-9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7氧代-7-氫吡啶[1，2，3-de] [1，4]苯三嗪-6-羧酸的合成(9)
根據參考文獻[8]，產率為87%，MP > 300℃(參考文獻[8]產率為88%，MP > 300℃)。
2.4(S)-9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧代-7-氫吡啶[1，2，2]鋅-6-羧酸(1)的合成
將化合物(9)28.1 g(0.100 mol)、N-甲基哌嗪26 mL(0.230 mol)和DMSO 75 mL依次加入到反應瓶中，在130℃下加熱並攪拌6 h，減壓回收DMSO和過量的N-甲基哌嗪，殘余物用95%乙醇重結晶。得到30.3 g淺黃色晶體(1)半水合物，收率82%，(參考文獻[8]收率75.06%)，MP 224 ~ 226℃，[α] 24d =-76.7 (c = 0.39，0.05 mol/L)。0.05摩爾/升氫氧化鈉)]。TG分析:化合物(1)在35.466 ~ 82.453℃失重2.632%，相當於含0.5個結晶水(含0.5個結晶水的理論值為2.430%)。元素分析，實測值(%): C58.29 .理論值(%): c58.32，H 5.72，N 11.34，f5.13。IR (KBr) cm-1: 3267 (-cooh)，3081(Ar 1621(7—CO)，1542~1453(Ar—CC—)，1395.6 ~ 1315.4(C—H，C—N)，6543333-CH3). 13C-NMR(DMSO-D6)δ:176.27(7-C)，165.95(-COOH)，155.38(9-C)，146.06(5-C)，140.03(11-C)，65438+。δ: 68.01 (2-c)，55.25(哌嗪環2，2'-c)，50.05(哌嗪環1，1'-c)為CH2碳原子；δ: 46.01(正-CH3)，17.88(3-CH3)是CH3碳原子。Eims m/z: 361 (m+)。
3討論
文獻[4]報道化合物(5)的合成是由化合物(2)酰化，在丁基鋰的作用下與丙二酸單酯在-55℃縮合，水解精制而成。產率為93%，但合成方法成本高，反應條件苛刻。基於文獻[9，10]中的相似綜合方法，本文由。由0.1%對甲苯磺酸部分脫羧制得，產率84%。當從(5)制備(9)時，在該實驗中，當(5)與原甲酸三乙酯和乙酸酐反應時，蒸發生成的乙酸乙酯以完成反應，並且使用無水K2CO3和DMF代替參考文獻[5]中的50%NaH和DMSO，並且使用冰醋酸。四步反應的產率為56.9%(參考文獻[5]中的產率為23.5%)，N-甲基哌嗪的產率為82%(參考文獻[8]中的產率為75.06%)，基於2，3，4，5-四氟苯甲酸，總產率為39.2%。