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甲磺酸索拉非尼的藥理和毒理

藥理作用

索拉非尼是壹種多激酶抑制劑,在體外可抑制腫瘤細胞增殖。

索拉非尼可抑制腫瘤細胞增殖,包括小鼠腎細胞癌、RENCA 模型和移植多種人類腫瘤模型的無胸腺小鼠,並可抑制腫瘤血管生成。

毒理學研究

在小鼠、大鼠、狗和兔子身上評估了索拉非尼的臨床前安全性。

重復劑量毒性試驗顯示,不同器官出現了輕度到中度的改變(變性和再生)。

在幼年犬和發育期犬身上,多次給藥後觀察到對骨骼和牙齒的影響,包括在索拉非尼劑量高達 600 毫克/米²體表面積(相當於臨床推薦劑量的 1.2 倍)時,股骨骺板不規則增厚。m²/天)和牙本質成分的改變(600 mg/m²/天)。在成年狗身上沒有發現類似情況。

致突變性:用哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢)進行體外染色體畸變試驗,索拉非尼在代謝活化後具有遺傳毒性。對生產過程中的壹種中間體進行體外細胞遺傳學試驗(Ames 試驗),結果呈陽性,藥物中該中間體的含量控制在 0.15% 以下。艾姆斯試驗和體內小鼠微核試驗表明,索拉非尼沒有遺傳毒性(試驗藥物中該中間體的含量為 0.34%)。

致癌性:未對索拉非尼進行致癌性測試。

生殖毒性:未進行特定動物的生殖測試。重復劑量毒性試驗觀察到了動物生殖器官的改變,因此可以預計該藥物會損害男性和女性的生育能力。典型的改變包括大鼠睪丸、腮腺睪丸、前列腺和精囊的退化和堵塞。索拉非尼的日劑量達到150毫克/米²體表面積(相當於臨床推薦劑量500毫克/米²體表面積的0.3倍)時,這些影響會更加明顯。當劑量達到 30 毫克/米²/天時,在雌性大鼠的卵巢中觀察到中央黃體壞死和卵泡停滯。在試驗犬中,劑量高達 600 毫克/米²/天時,輸精管會發生退化,劑量高達 1200 毫克/米²/天時,精液會減少。

應用索拉非尼的大鼠和兔子出現了胚胎毒性和致畸性,包括母體和胎兒體重減輕、流產幾率增加、外觀和內臟畸形增加。大鼠和兔子口服劑量分別為 6 毫克/米²/天和 36 毫克/米²/天時,觀察到了對胎兒的不良影響。

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