制藥企業質量管理體系
[摘要]有效的質量管理體系對於保證藥品的質量，確保人民群眾的用藥安全是非常重要的。
在通過GMP認證之後，如何不斷地完善和改進既有的質量管理體系是目前制藥企業普遍面臨的重要問題之壹。
本文分別從組織機構和員工培訓、文件管理、質量管理程序及制度、驗證等四個方面進行了探討。
[關鍵詞]GMP;質量管理;制藥企業
隨著國家經濟的發展及人民群眾生活水平的不斷提高，藥品作為特殊商品，其安全性、有效性和穩定性越來越為人們所重視。
如何建立持續有效的質量管理體系，從而保證藥品的質量，已經成為上到政府藥品監督管理部門，下到普通藥品生產企業重點思考的問題之壹。
為了保障人民群眾的用藥安全，國家藥品監督管理局已經在全國範圍內實施了GMP認證制度，自2004年7月起，GMP證書已經成為企業進行合法經營的必要前提。
通過實施GMP認證，制藥企業的質量管理水平大幅度提高，很好地保證了藥品的質量。
但由於我國實施GMP時間短，在進行認證時，制藥企業往往只註重設備的引進和改造，忽略企業質量管理體系的建立與維持，從而產生了重認證、輕管理等弊端。
本文結合國內外有關質量管理方面的法律法規，從四個方面探討了制藥企業如何有效地維持自己的質量管理體系，進而從制度上保證藥品的質量。
1 健全組織機構，加強員工培訓
1.1 人員素質的不斷提高是保證藥品質量的基礎
GMP(1998)第三條規定：?藥品生產企業應建立生產和質量管理機構。各級機構和人員職責應明確，並配備壹定數量的與藥品生產相適應的具有專業知識、生產經驗及組織能力的管理人員和技術人員。?
國家藥品管理法也規定：?企業進行藥品生產必須配備相應的具有壹定資格的技術人員及管理人員。?並在有關解釋中明確規定，所述的?壹定資格?是指具有國家正式大專以上學歷的人員。
在ICH(人用藥品註冊技術要求國際協調會議組織)頒布的原料藥GMP即Q7A文件和美國cGMP中均規定：?企業中從事質量管理的人員應是具有壹定教育背景、壹定從業經驗並接受過相應技術培訓的人。?
因此質量管理者，即要具有相應的資格，又必須不斷地學習，接受各種培訓，只有這樣才能及時了解新的法律法規，減少違規情況發生。
除此之外，企業的人事管理部門及質量管理部門。
還必須定期對員工工作能力進行評價，做出是否可以繼續在相應崗位進行工作的判斷，不合格者經培訓合格後再上崗。
只有這樣才能從人員上保證符合GMP的要求。
1.2 有效而健全的組織機構是進行質量管理的保證
GMP(1998)賦予了質量管理人員對生產全過程進行管理的權力，這要求企業從組織結構和制度上保證藥品的生產活動在質量人員的監督之下進行。
目前國外壹般將質量管理部門分為質量檢驗(QC)和質量保證(QA)兩大職能。
QC負責原材料、包裝材料和成品的取樣、檢驗及檢驗報告的提供，檢驗方法的建立及質量標準的起草等。
僅對檢驗結果的準確性及真實性負責;QA負責各種標準、文件的最終批準，藥品制造全過程的監督與控制，異常情況的調查及不合格品的處置，檢驗報告的簽發等。
兩者的工作職責完全不同，例如產品最終檢驗報告的簽發，QC的簽發僅說明本批產品經過檢驗合格，而QA對檢驗報告的簽發說明本批除了確認檢驗符合法定標準以外，產品在生產過程中沒有發生影響藥品質量的重大異常情況，本批產品可以銷售。
質量保證(QA)即向企業的管理者保證所售出的藥品是在遵守GMP的條件下生產的，又向客戶保證藥品的安全、有效，質量穩定、均壹。
因此，藥品生產企業設立質量保證(OA)部門對保證藥品的質量，從源頭上預防不合格品的產生非常必要。
2 建立有效的文件管理體系，確保GMP實施的宗旨
GMP實施的宗旨是：?將人為的差錯減少到最低限度。
?要實現這個宗旨，就必須保證員工在操作過程中有章可循，即完備的操作規程。
2.1 操作規程?容描述要求細致、嚴謹、具有可操作性。
並不斷更新
企業的標準操作規程(SOP)的書寫強調細致、嚴謹和可操作。
每個操作細節都必須在SOP中有清晰的表述並且沒有歧義、操作性強，比如物品的傳遞、更衣程序、設備的清洗滅菌程序等，尤其是無菌藥品生產企業對SOP書寫細節性的要求更高。
只有這樣才能保證所有人都進行相同的操作，當發生異常情況時，也容易對事故原因進行調查。
從這個意義上講。
規範SOP的書寫，確保所有人都按照同樣的程序執行相同的操作，這是實施GMP確保藥品質量的基本要求。
SOP壹般在生產初期書寫，但由於是第壹次書寫缺乏可參照的實際生產數據和經驗，往往不夠細致全面，這就需要在今後的`生產過程中隨著經驗的豐富不斷地對規程進行更新完善。
對於生產工藝等方面的變更以及法規的變化，SOP也應該及時更新。
2.2 執行標準操作指導書，杜絕操作人員隱瞞生產過程中的異常情況
以前國內大部分企業在生產過程中都使用活頁記錄紙記錄生產過程中的各種工藝參數。
為了在操作過程中向操作人員提供壹個完整的操作指導說明，目前很多企業已經開始使用按照生產批號由質量管理部門發給生產部門的標準操作指導書(SOI)代替SOP。
二者區別在於SOP是單獨的，沒有體現?程序?的概念及操作的時間性。
而SOI使生產過程中的所有SOP按照工藝流程串接起來。
這樣，操作人員在進行生產時，拿到相應批號的SOI，按照生產指令的要求就可以進行各種操作，既可以保證所有人員的操作相同，又可以杜絕生產過程中的異常情況被故意隱瞞不報。
3 規範質量管理程序及制度，確保質量管理部門對藥品制造全過程的控制
3.1 健全異常情況管理制度及調查程序
由於各種原因，生產過程中發生異常情況是難免的。
但考慮到產量及成本，生產部門往往會隱瞞，只有出現不合格品時，實際情況才會暴露出來。
如果所有的異常情況都能夠被及早地發現並得到有效的處理，就會避免很多不合格品的產生。
企業必須賦予質量管理部門對異常情況進行調查的權力，在原因查明並采取有效措施糾正之前，不能繼續生產。
3.2 健全原材料請驗及放行程序，保證所有物料的有效管理
當前，制藥生產企業對於最終產品的放行普遍建立了規範的管理制度。
但為了從源頭上保證產品的質量，企業的質量管理部門也必須對原材料進行有效管理。
通常，QA部門需要事先對物資部門采購的原材料進行供應商和隨貨報告的審核後。
檢驗部門才能對原料進行取樣和檢驗：檢驗之後的數據必須經過QA部門的審核和批準後才能得到最終的放行和使用，而生產部門只有見到QA在原材料包裝上的放行標識才可以使用該批原材料。
QA在包裝上作放行標識的目的：壹是證明該批原材料是從公司批準的供應商處采購的。
二是證明該批原材料經過檢驗符合企業的原材料質量標準，三是證明該批原材料在貯存過程中是在其規定貯存條件下進行貯存的，即本批的原材料質量上不會對未來成品的質量有潛在的不利影響。
3.3 建立健全趨勢評估制度，將影響藥品質量的各種不利因素消滅在萌芽狀態
企業在藥品生產過程中壹般均需要對環境、水質等進行監測，並建立相應的報警限及標準限。
對於藥品的生產。
環境監測及水質監測非常重要，但是環境、水質的檢測結果由於微生物培養期的原因，往往較生產使用滯後，因此定期對環境及水質的變化情況進行趨勢分析十分必要。
為了保證對藥品質量沒有潛在的不利影響，需要對此兩類指標進行月度趨勢分析，及早發現變化趨勢，及時采取措施，出現明顯的趨勢變化或監測結果達到報警限時，應進行原因調查。
除此之外，當檢測結果出現突變時，也應進行調查，確定突變的原因。
3.4 建立動態的質量統計分析制度，為有效質量管理提供數據支持
對已有數據進行統計分析是質量管理的壹種行之有效的方法。
對原材料的關鍵檢測指標進行動態趨勢分析，可以隨時發現原材料質量的變化趨勢，便於及時地發現供應商的質量變化;對產品的理化檢驗指標進行動態統計趨勢分析，可以發現在生產過程中產品質量的穩定情況及工藝控制水平，並可能為工藝變更提供依據。
對穩定性數據進行分析，可以發現隨著時間的推移，產品質量各項指標的變化情況，進而為藥品效期的確定提供依據。
3.5 建立變更管理體系，所有的變更只有在被批準後才能執行
企業在生產過程中，由於新技術的使用、降低成本的要求及質量管理水平的不斷提高，許多方面經常需要變更。
按照QA的規定，變更應遵照壹定的程序：我國的法律法規也規定了發生影響藥品質量的變更，必須得到藥監部門的批準後才能執行。
國內外有很多由於沒有履行正常的批準手續的工藝變更形成劣藥的事例。
企業必須建立變更的申請、試驗、實施、批準程序，根據變更的類型進行必要的試驗或測試。
並根據藥監部門的要求，執行必要文件的報批手續，變更才能施行。
4 建立完整的驗證體系，確保所有系統操作在驗證後進行
98版GMP將驗證定義為：?證明任何程序、生產過程、設備、物料、活動或系統確實能達到預期結果的有文件證明的壹系列活動。?所有的系統只有在驗證後並按照驗證時的參數進行操作，才能保證產品質量的穩定均壹。
GMP規定的驗證範圍包括：產品的生產工藝及關鍵設施、設備等。
當影響產品質量的主要因素，如工藝、質量控制方法、主要原輔料、主要生產設備等發生改變時，以及生產壹定周期後。
應進行再驗證。
遵照GMP的要求，企業應該建立有效的驗證管理體系。
首先應該建立壹個團隊來對驗證進行規劃，確定驗證項目、驗證的方法及標準等，並且組織人員書寫方案。
確定再驗證周期等。
每壹個制藥企業都要進行設備的安裝、操作、性能確認驗證，工藝驗證，水系統、空調系統及清洗等基礎性的驗證。
無菌藥品的生產企業還必須進行如滅菌驗證、更衣程序驗證、消毒劑消毒效果驗證及無菌工藝驗證等。
工藝過程中的各種參數包括時間參數都需要進行驗證。
總之，驗證應貫穿藥品生產全過程，所有的工藝參數、設備系統都要經過驗證後才能被認可。
此外，企業在驗證之後還必須要保持住驗證的狀態，由於驗證時的測試項目多於例行的控制項目，驗證時管理技術人員投入的精力遠大於日常的生產過程，因此如果驗證的狀態得不到保持，將會失去驗證的意義。
驗證之後，通常我們需要將驗證確定下來的各種操作方法通過SOP的形式固化下來。
並培訓到每壹名員工;通過加強設備的維護保養，使得設備設施始終保持在驗證時的狀態。
5 小結
壹個藥品生產企業，從質量管理職能上看，總體上可以分為六大系統，即：質量系統、物料系統、生產系統、包裝和貼簽系統、廠房和設施系統、質量檢驗實驗室系統。
在這六大系統中，質量系統是核心，是連接其他五個系統的紐帶，每壹個系統都包括了從組織機構、人員培訓、文件控制到驗證實施等各個環節。
只有各個系統高效連動，整個企業才能從根本上保證藥品的安全、有效和穩定，才能有效地保證人民群眾的用藥安全。