血液中70%的雌二醇與SHBG結合,25%與血漿白蛋白結合,其余是遊離的。血液中約48%的孕酮與CBG結合,約50%與血漿白蛋白結合,其余是遊離的。雌二醇和孕酮主要在肝臟降解,雌三醇是雌二醇的主要代謝產物,孕二醇是孕酮的主要降解產物。這些代謝物與葡萄糖醛酸或硫酸結合,隨尿液排出。雌激素的主要作用是促進女性生殖器官的發育和繁殖以及附屬性征的出現,並使其維持在正常狀態。此外,雌激素對新陳代謝也有明顯的影響。
1.對生殖器官的作用雌激素與卵巢、輸卵管、子宮和陰道粘膜上的靶細胞的受體結合,引起細胞DNA、RNA和蛋白質合成的增加,促進細胞分裂和生長,從而使這些靶器官生長發育,維持其正常功能。青春期前雌激素過少,生殖器官就不能正常發育;雌激素過多會導致性早熟。
(1)卵巢:雌激素不僅通過反饋調節經由下丘腦-垂體間接影響卵巢活動,而且對卵巢有直接作用。實驗表明,雌激素可以加速卵巢組織培養物的生長,雌激素可以與FSH協同促進卵泡發育。FSH在雌激素的配合下誘導並增加卵泡上的LH受體,從而增加卵泡對LH的敏感性。可見排卵前的雌激素峰壹方面通過正反饋誘導LH峰;另壹方面,FSH能增加卵泡上LH受體,有利於LH與相受體結合,誘導排卵。因此,雌激素是卵泡發育和排卵抑制不可或缺的調節因子。
(2)輸卵管:雌激素促進輸卵管上皮細胞增殖,分泌細胞、纖毛細胞和平滑肌細胞活性增加,促進輸卵管運動,有利於精子和卵子的運行。
(3)子宮:雌激素促進子宮發育,增生期子宮內膜發生變化。雌激素還促進子宮肌肉的增殖,增加肌細胞中肌原纖維蛋白和肌球蛋白的含量。在雌激素的作用下,子宮肌肉的興奮性增加,提高了子宮肌肉對催產素的敏感性。
在雌激素的作用下,宮頸分泌出大量清澈稀薄的粘液,其中粘液沿子宮縱向排列,有利於精子通過。
(4)陰道:雌激素可使陰道粘膜基底細胞分裂周期縮短,上皮細胞增生,糖原含量增加,淺表細胞角質化,粘膜增厚,出現皺紋。糖原分解使陰道呈酸性(pH4-5),有利於陰道乳酸菌的生長,從而排除其他微生物的繁殖。因此,雌激素可以增強陰道的抵抗力。隨著人類月經周期和動物動力周期的變化,陰道塗片中顯示的粘膜脫落上皮細胞類型也發生周期性變化。在雌激素的作用下,塗片主要是淺表細胞。雌激素水平越高,淺表細胞角質化程度越明顯。
2.對乳腺和副性征的影響雌激素刺激乳腺導管和結締組織增生,促進乳腺發育,使體脂和毛發的分布具有女性特征,以色調為主,骨盆寬大,臀部肥大。
3.對代謝的影響雌激素對輻射的產生有廣泛的影響,主要包括:
①雌激素刺激成骨細胞的活性,但抑制破骨細胞的活性,加速骨骼的生長,促進鈣鹽的沈積,促進骺軟骨的愈合,所以在青春期早期,女生比男生長得快,但最終比男生矮;
②雌激素能降低血漿膽固醇和β脂蛋白的含量,促進肝臟富含某些特殊蛋白質,如纖維蛋白原、CBG和TBG。
③雌激素可將體液轉移至間質,因血容量減少導致醛固酮分泌,促進腎小管對水鈉的重吸收,從而導致水鈉瀦留。孕酮主要作用於子宮內膜和子宮肌肉,適應孕卵著床,維持妊娠。因為孕酮受體的含量受雌激素調節,所以孕酮的大部分作用必須建立在雌激素的基礎上。
1.子宮黃體酮促進子宮內膜增生在雌激素的作用下進壹步增厚,分泌期發生變化,有利於孕卵在宮腔內的存活和著床。植入後,黃體酮促進子宮基質細胞轉化為蛻膜細胞。蛻膜細胞體積較大,細胞質中富含糖原顆粒,為胚泡提供豐富的營養。此外,黃體酮可使某些實驗動物子宮肌細胞膜超極化,提高刺激閾值,降低興奮性,降低子宮肌對催產素的敏感性,防止子宮收縮,維持胚胎生長的環境,抑制母體免疫排斥反應,從而不將孕婦逐出子宮。
黃體酮使宮頸粘液減少變厚,粘蛋白分子彎曲交織成網,精子難以通過。
2.孕激素在雌激素的基礎上,主要是促進乳腺的發育,為懷孕後的泌乳做準備。
3.產熱女性基礎體溫在排卵前短暫下降,但排卵後上升約0.5℃,並在黃體期壹直保持這壹水平。這種基礎體溫的雙相變化在臨床上常被作為判斷排卵的標誌之壹。絕經或卵巢切除後,這種雙相體溫變化消失,如果註射黃體酮,基礎體溫會升高,因此認為基礎體溫升高與黃體酮有關。精子和卵子在輸卵管壺腹部相遇並受精。當精子和卵子融合時,它們被稱為受精卵。每個精子和卵子包含23條染色體,而受精卵包含23對染色體。因此,它具有父母雙方的遺傳特征。
註入陰道的精子進入輸卵管與卵子相遇的過程是復雜的。精子的運動並不完全取決於自身的運動,但子宮頸、子宮和輸卵管都對精子的運動起到壹定的作用。精液註入陰道後穹窿後,很快會變成膠狀物質(約1min),使精液不易流出體外,暫時保持精子不受酸性陰道液的損害。但陰道內的精子大部分被陰道內的酶殺死而失去活力,存活下來的精子隨後被宮頸粘液攔截。月經中期,在雌激素的作用下,宮頸粘液清澈稀薄,其中的粘液蛋白排列成行,有利於精子的通過。在黃體期黃體酮的作用下,宮頸粘液變得粘稠,粘液蛋白卷曲交織成網,使精子得以通過。總之,子宮頸作為精子在女性生殖道中通過的第壹道關口,為精子在排卵過程中通過提供了最優越的條件。壹部分精子通過自身運動和射精後引起的子宮收縮進入子宮腔。精液中含有高濃度的前列腺素,可刺激子宮收縮,收縮後的松弛使子宮內產生負壓,可將精子吸入子宮。精子進入輸卵管後,其運動主要受輸卵管蠕動的影響。月經中期,在雌激素的作用下,輸卵管的蠕動從子宮移向卵巢,推動精子從峽部移向壺腹。黃體期分泌的大量孕酮可抑制輸卵管的蠕動。雖然壹次射精可以排出上億個精子,但最終只有15-15個精子能到達受精部位,到達時間約為性交後30-90min。精子在女性生殖道的受精能力只能維持48小時左右。
在大多數哺乳動物和人類中,精子必須在女性生殖道中停留壹段時間才能獲得使卵子受精的能力,這就是所謂的精子獲能。精子在附睪發育後具有受精能力,但在附睪和精漿中存在致殘因素。它抑制精子的受精能力。當精子進入女性生殖道後,可以解除失能因子對精子的抑制,從而恢復其受精能力。獲能的主要部位是子宮,其次是輸卵管,子宮頸也可能有精子獲能的功能。
精子和卵子在輸卵管壺腹部相遇後不能立即結合。頂體膜先與精子頭部的細胞膜融合,然後破裂,形成許多小孔,釋放頂體膜,溶解卵子周圍的放射冠和透明帶。這個過程叫做頂體反應。頂體酶含有多種蛋白水解酶,如輻射冠穿透酶,可使輻射冠的顆粒細胞松動,並離開卵細胞的外圍。顆粒細胞脫落後,透明帶周圍仍有壹層放射性冠基質,可被透明質酸酶水解,暴露透明帶。透明帶是糖蛋嗎?解,促進精子突破透明帶的有限區域,進入卵細胞。精子穿過透明帶後,與卵細胞接觸,刺激卵細胞發生反應,主要是因為位於卵細胞外圍的皮質顆粒被膜逐漸與卵細胞膜融合破裂,將其內容物釋放到卵周間隙。有人認為釋放作用於透明帶,使其變質,或者其他物質起到了阻斷透明帶的作用,使其他精子難以再次穿越。精子進入卵細胞後,立即刺激卵細胞完成第二次成熟分裂,形成第二極體。進入卵細胞的精子在其尾部迅速退化,其細胞核擴張形成雄性原核,然後與雌性原核融合形成具有46條染色體的受精卵。
在輸卵管蠕動和纖毛的作用下,受精卵逐漸向子宮腔內移動。在手術過程中,受精卵同時運動和分裂,經過卵裂球和桑椹胚階段發育為囊胚。受精後第四、五天,桑椹胚或早期囊胚進入子宮腔,桑椹胚在子宮腔內繼續分裂為囊胚。當囊胚在宮腔內停留2-3天時,囊胚外的透明帶變薄,囊胚可以直接從子宮內膜分泌的液體中吸收營養。著床是胚泡植入子宮內膜的過程,經歷定位、粘附、穿透三個階段。著床成功的關鍵在於胚泡與子宮內膜的同步發育與配合。囊胚的分化和到達子宮的時間必須與子宮內膜的發育程度相壹致。如果囊胚過早或過晚到達子宮腔,著床旋轉會明顯降低,甚至無法著床。在著床的過程中,胚泡不斷發出信息,讓母親在懷孕時識別出相應的變化。胚胎可以產生多種激素和化學物質,如絨毛膜促性腺激素,可以刺激卵巢黃體轉化為妊娠黃體,繼續分泌妊娠所需的孕酮。近年來發現,受精24小時的受精卵可產生早孕因子,抑制母體淋巴細胞的功能,防止胚泡遭受母體排斥。檢測早孕因子可用於診斷超早孕。
子宮僅在非常短的關鍵期允許胚泡著床,這是子宮的敏感期或接受期。在此期間,子宮內膜處於雌激素和孕激素的協同作用下,可能會分泌壹些物質,激活胚泡著床。子宮內膜著床反應的機制尚不十分清楚,可能與胚泡子宮內膜產生某種激肽和釋放組胺有關,也可能與胚泡分泌的蛋白水解酶和產生CO2有關。胚泡產生的CO2擴散到子宮內膜,然後進入子宮的微血管,在胚泡附近形成CO2梯度場。CO2可使滋養層細胞和子宮內膜上皮細胞表面的粘蛋白粘度增加,胚泡在著床過程中粘附著床。此外,CO2可以刺激子宮內膜基質的蛻膜反應。正常妊娠的維持有賴於垂體、卵巢和胎盤分泌的各種激素的協同作用。受精著床前,在腺垂體促性腺激素的控制下,卵巢黃體分泌大量的孕酮和雌激素,導致子宮內膜分泌周期的改變,以適應妊娠的需要。如果沒有懷孕,黃體會按時回縮,睪酮和雌激素分泌減少,引起子宮內膜脫落出血;如果懷孕,在受精後第六天左右,胚泡滋養層細胞開始分泌絨毛膜促性腺激素,逐漸增多,刺激卵巢黃體成為妊娠黃體,繼續分泌孕酮和雌激素。胎盤形成後,成為孕期重要的內分泌器官,分泌大量的蛋白質激素、肽類激素和類固醇激素。
1.人絨毛膜促性腺激素(HCG) HCG是由胎盤絨毛中的合胞體滋養層細胞分泌的糖蛋白激素,分子量為45000-50000。HCG分子由α亞基和β亞基組成。其α亞基的氨基酸數量和序列與LH幾乎相同,其β亞基的氨基酸也大多與LH相同,但在β亞基的羧基端有約30個氨基酸是獨特的。因此,HCG和LH的生物學效應和免疫特性基本相似。
受精後第六天左右,胚泡形成滋養層細胞,開始分泌HCG,但量很少。孕早期絨毛膜形成後,合體滋養層細胞分泌大量HCG,且分泌迅速增加。HCG的分泌在孕8-10周達到高峰,隨後在孕20周左右降至較低水平,並壹直保持到妊娠結束。如果沒有胎盤殘留,HCG在產後四天消失在轎子裏。懷孕期間,尿中HCG含量的動態變化與血中HCG含量的動態變化相似。因為HCG出現在妊娠早期,所以檢測母體血或尿中的HCG可以作為診斷早孕的準確指標。
妊娠早期,HCG刺激卵巢黃體向妊娠黃體轉化,妊娠黃體的壽命只有10周左右,之後就撤退了。與此同時,胎盤分泌孕酮和雌激素,逐漸取代懷孕黃體的作用。
2.其他蛋白質激素和肽類激素胎盤也能分泌人絨毛膜生長激素、絨毛膜促甲狀腺素、促腎上腺皮質激素GnRH和β-內啡肽。
人絨毛膜促生長素(HCS)是由合胞體滋養層細胞分泌的單鏈多肽,含有191個氨基酸殘基,其中96%與人生長素相同,因此具有生長素的功能,可調節母體和胎兒的糖、脂肪和蛋白質代謝,促進胎兒生長。HC最初被發現時,證明對動物有很強的催乳作用,故命名為人胎盤催乳激素(HPL)。後來的研究證明,HPL對人類幾乎沒有泌乳作用,主要是促進胎兒生長,所以在國際會議上被命名為HCS。
3.類固醇激素胎盤本身不能獨立產生類固醇激素。它需要從母體或胎兒那裏獲得前體物質,然後加工成孕酮和雌激素。
(1)孕酮:由胎盤的合胞體滋養層細胞分泌。胎盤不能將醋酸鹽轉化為膽固醇,但可以將膽固醇從母體轉化為孕烯醇酮,再轉化為黃體酮。胎兒腎上腺雖然可以合成孕烯醇酮,但由於缺乏3β-醇類固醇脫氫酶,不能將孕烯醇酮轉化為孕酮,而胎盤具有較強的活性,可以將來自胎兒和母親的孕烯醇酮轉化為孕酮。
懷孕期間,母體血液中孕酮的濃度隨著孕期的增加而穩步上升。妊娠10周後,胎盤代替卵巢繼續分泌孕酮,血中孕酮濃度迅速升高,妊娠足月時達到高峰,通常濃度可達600 nmol/L。
(2)雌激素:母體和胎兒腎上腺產生的硫酸脫氫異雄酮進入胎盤,最終轉化為雌酮和雌二醇,但產生的量很少。雌三醇是胎盤分泌的主要雌激素,其合成路線是胎兒腎上腺的脫氫異雄酮硫酸酯在胎兒肝臟中羥基化形成16α-痙攣性脫氫異雄酮硫酸酯,然後隨血液進入胎盤,其硫酸基在胎盤中被脫除成為16α-羥基脫氫異雄酮,然後被芳香化酶轉化為雌三醇。可見,雌三醇的產生是由胎兒和胎盤共同完成的,故稱它們為胎兒-胎盤單位。檢測母體血液中雌三醇的含量可用於判斷胎兒是否存活。