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藥物化學的研究方向

1.天然藥物有效成分的結構鑒定和構效關系研究:東北植物有效成分的提取、分離、結構鑒定和活性研究。天然藥物的合成及構效關系研究。抗癌、抗病毒、高脂血癥和心腦血管疾病的研究。

2.天然藥物的化學成分和生物活性研究:以天然藥物化學研究為主要目標,通過提取、分離、純化得到單體化合物,用波譜和化學手段鑒定其結構;生物活性先導化合物和有效部位的發現;創新藥物的研究與開發。

3.中藥化學成分和生物活性研究:研究內容包括中藥有效成分的提取、分離和結構鑒定,重點研究長白山道地藥材新藥用部位和有效部位的化學成分。生物活性研究主要集中在癌癥、抑菌、糖尿病、高血脂、心血管疾病的防治。

4.靶向給藥系統的研究:為了使藥物更好的被吸收,提高藥物的生物利用度,達到最佳的治療效果,設計研究了靶向給藥系統,使藥物與載體結合或包埋在載體中,形成可移動的給藥系統,將藥物釋放到體內的靶組織,即, 利用載體的給藥系統改變藥物的動態過程,即主要改變藥物在體內的分布,使藥物只作用於病變的靶細胞,而避免對正常細胞的影響。 該藥物可以在特定的時間內以預定的速率在身體的特定部位釋放壹種或多種藥物,並且可以控制藥物的代謝速率。

5.天然藥物的結構鑒定和構效關系研究:以中國特有的中草藥和天然產物為主要研究對象,綜合應用化學(主要是光譜學)和生物學的最新理論和實驗技術,發現可能開發為新藥先導化合物,開展相關基礎理論研究。19年底掀起了壹股尋找具有藥用價值的化學物質的熱潮。保羅·埃爾利希(1854—1915)是化療最熱心的探索者之壹。雖然他的研究工作可以追溯到19的70年代,但他的主要貢獻只是在20世紀才得到應用。當埃利希在布雷斯勞和萊比錫上學時,他對染料及其對活組織的影響非常感興趣。他的堂兄卡爾·魏格特(1845—1905)教他如何給細菌染色。威格特不是第壹個使用有色化合物作為生物著色劑的人;在1875年威格特用甲基紫來顯示動物組織中的細菌之前,人們在10多年裏壹直用鉻酸、品紅和蘇木精來達到同樣的目的。細菌學家和組織學家迅速發展了各種染色方法。rober Koch(1843—1910)利用細菌對染料的反應作為區分不同細菌的工具。1884年,格拉姆介紹了他的識別技術,其他許多科學家做出了進壹步的貢獻。

基於某些特定染料對某些細菌或某些組織的選擇性,埃利希得出結論,使用適當的染料來治療疾病應該是可能的。在1887中,他證明了亞甲藍可以對活的神經細胞進行染色而不影響鄰近組織。同樣,它可以染色壹些細菌,而不影響其他細菌。能否找出壹些可以附著在特定生物體上的染料,從而在不損傷宿主生物體細胞的情況下殺死該生物體?

1889埃利希成為柏林羅伯特·科赫傳染病研究所的成員。1892年,當EmilVonBehring(1854-1917)發現白喉抗毒素時,他已經與E von Behring建立了密切聯系。埃利希與血清的發展有很大關系。他後來成為法蘭克福國家血清研究所的主任。盡管他整天忙於血清生產和實驗,但他繼續試圖找到壹種對病原體高度特異、對高等動物相對無毒的染料。他得到了卡西勒化工廠的合作,向他提供了壹些他們實驗室生產的新化合物的樣品。此外,由於喬治·斯派爾-豪斯成立於1906年,他得以置身於壹群助手——化學家和細菌學家中間,合成和修飾化合物,研究這些化合物對病原體和動物的作用和功能。前期,埃利希提出了他的具有殺菌作用的側鏈理論。根據這壹理論,應該可以設計出壹種對壹種寄生真菌具有側鏈和互補作用的分子。這種分子通過側鏈法附著在微生物上。它可能會阻礙微生物的活動或殺死微生物。由於這些側鏈只會作用於致病生物,不會傷害宿主細胞,因此設計這些有效的魔彈將是可行的。他的觀點部分受到血清療法成功的影響。在這種情況下,病原體本身刺激特別活躍的物質的形成,這些物質殺死病原體而不傷害大多數宿主細胞。因為不可能產生很多有效的血清來治療很多疾病,所以需要發展化療,生產有特效的化合物,殺死寄生細菌。

因為壹種對生物體有毒的化學物質幾乎肯定會對其他細胞表現出毒性,所以Ehrlich提出了治療指數作為保證化學物質使用的安全標準,本質上是宿主動物能夠耐受的最高劑量與有效治療劑量的比值。早在20世紀初,埃利希和誌賀(清朝)。(傑)發現錐蟲紅對治療錐蟲引起的疾病有特效。而F. E. P. Mesnil和M. Nicole證明臺盼藍更有效。這些藥物在治療壹些熱帶疾病如昏睡病和馬錐蟲病方面取得了壹些成功。在1906中,科赫公司使用對氨基苯胂治療由錐蟲引起的人類疾病。貝尚在1863中成功地制備了這種化合物,並認為它是砷酸的酰基苯胺。1905年,利物浦醫生H W Thomas和A. Breinl在報告中宣布該化合物具有毒化錐蟲的作用;因此,使用對氨基苯基拉森(Atoxyl是無毒的)的名稱,因為它對宿主沒有毒性。埃利希知道砷和氮在元素周期表中屬於同壹組元素,所以他對砷化合物非常感興趣。他證實該化合物對錐蟲有作用,但發現不能使用,因為毒性太大,不會損傷視覺神經。他對貝尚制備的對氨基苯丙氨酸的化學結構表示懷疑,並提出了該化合物的正確結構。因為他在染料方面有豐富的實踐經驗,他還提出在這個結構中會有壹個遊離的氨基。

大約在這個時期,E. Hoffmann和Fritz Schaudinn發現了梅毒螺旋體。索丁指出,這種生物體(壹種螺旋體)與其說是細菌,不如說是原生動物。埃利希設計了壹些新的砷化合物,可以在患有這些疾病的兔子和老鼠身上進行測試。從偶氮基團是染料(如錐紅)的治療單位這壹事實出發,他推斷三價砷可能比五價砷更有效,就像他在對氨基苯胂中發現的那樣。他的化學家a .伯特海姆制備了這些化合物;發現Asastin(對乙酰氨基苯甲酸)在治療錐蟲病的實驗中是壹種特別有效的物質。第418號化合物,即胂甘氨酸,被證明更有效。更多的化合物在實驗室合成,並在他的日本助手薩哈奇羅·哈達的指導下進行測試。1909用化合物606成功治療梅毒。這種藥物後來以Salfosan或arsophanamine上市。後來在1912中,開發了更方便的化合物914-neosalfo粉。使用這些砷制劑的治療方法很快被引入。雖然新的Salfo粉並非沒有缺點,但在20世紀40年代之前,當沒有有效的抗生素用於治療梅毒時,它壹直是治療這種疾病的標準藥物。含砷制劑作為特效藥的成功給人們帶來了非常樂觀的情緒。據認為,化學工業可以制造類似的化療劑。然而,所有的熱情都變成了失望。因為那些有效化合物的研究成果並不能讓人知道如何合成各種分子,使其在不傷害宿主的情況下對某些疾病有特效。除了Bayer 205和其他幾種化合物,在1910-1930之間的化療藥物的開發幾乎沒有真正的成功。

拜耳205,或稱鍺烷,在1920年被采納為非洲昏睡病的特效藥。德國拜耳公司(這家公司的美國分公司在壹戰中被查封,被迫成為獨立公司)在受到嚴格限制的情況下獲得了這些藥物,被指壹直將藥物作為幫助德國收復失地的政治武器。巴斯德研究所的E. Forneau (Ernest Fourneau,1872-1949)確定了這種化合物,盡管它沒有獲得專利,拜耳公司拒絕為他的研究提供藥物。壹批科學家與英國染料公司壹起,也為解決上述難題發揮了積極作用。通過查閱戰前德國的專利文獻,福爾諾了解到他們對復雜的尿素衍生物做了大量的研究。在這些公開的專利文獻中還有進壹步的證據表明,人們對由壹些酰胺鍵合的氨基苯甲酰基和萘胺苯磺酸端基有很大的興趣,正如對錐蟲染料有興趣壹樣。通過測試分析排除數百種可能的化合物後,範圍縮小到25種,對每種化合物進行合成、生物和化學實驗。其中壹種福爾諾309已被證明具有拜耳205的錐蟲殺滅能力,無毒,化學穩定。與巴斯德研究所管理的56mg德國產品對比,結果顯示兩種化合物完全相同,德國人拒絕承認兩種化合物相同。福爾諾309在英國和美國獲得專利。這種化合物對早期昏睡病有顯著效果,但對晚期昏睡病無能為力。洛克菲勒醫學研究所的1919 W A Jacobs和Michael Heidelberger證實,砷酰胺錐蟲對治療影響中樞神經系統的晚期昏睡病有效。

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