雖然史蒂文·約翰遜綜合征可由病毒感染、惡性或藥物嚴重過敏反應引起，但病因出現在抗生素和磺胺類藥物的使用上。
傳統上，眾所周知，藥物治療會導致史蒂文·約翰遜綜合征的出現。多形性紅斑和中毒性表皮壞死包括使用磺胺類藥物(抗生素)、青黴素(抗生素)、巴比妥類藥物(鎮靜劑)、氯雷他定和苯妥英鈉(如苯妥英鈉和抗驚厥藥)。如果洛美達與Epilim聯合使用，將增加史蒂文約翰遜綜合征的風險。
在成人史蒂文約翰遜綜合征中，非甾體類抗炎止痛藥很少引起；該風險高於老年患者、女性和接受初級治療的患者。壹般來說，藥源性史蒂文·約翰遜綜合征的癥狀會在開始藥物治療的壹周內出現。紅斑狼瘡或HIV感染患者更易患藥物誘發的史蒂文·約翰遜綜合征。
斯蒂芬·約翰森綜合癥壹直報道含有人參的草藥補充劑有不尋常的副作用。它也可能是由使用可卡因引起的。在壹些東亞人群研究(漢族人和泰國人)中，卡巴西平和苯妥英鈉與HLA-B*1502 (HLA-B75)對史蒂文約翰遜綜合征反應強烈，HLA-B血清型更廣。血清型HLA-B15。歐洲的壹項研究表明，遺傳標記只與東亞人有關。根據亞洲人的發現，在歐洲進行的類似研究表明，61%的史蒂文森約翰遜綜合征/黃嘌呤誘導的中毒性表皮壞死患者攜帶HLA-B58(B * 5801雙基因-歐洲人的優勢頻率壹般為3%)。壹項研究得出結論，即使HLA-B等位基因表達是壹個高風險因素，別嘌呤醇也不足以也沒有必要解釋這種疾病。