H G P H 6 -1 指導原則編號:
化學藥物穩定性研究技術指導原則
(第二稿)
二○○四年三月十九日?目 錄
壹、概述
二、穩定性研究設計的考慮要素
(壹)樣品的批次和規模
(二)包裝及放置條件
(三)考察時間點
(四)考察項目
(五)顯著變化
(六)分析方法
三、穩定性研究的試驗方法
(壹)影響因素試驗
1.1 高溫試驗
1.2 高濕試驗
1.3 光照試驗
(二)加速試驗
(三)長期試驗
(四)藥品上市後的穩定性研究
四、穩定性研究結果的評價
(壹)貯存條件的確定
(二)包裝材料/容器的確定
(三)有效期的確定
五、名詞解釋
六、參考文獻
七、起草說明
八、著者
- 1 -?九、附錄
(壹)國際氣候帶
(二)對半通透性容器的壹些考慮
(三)穩定性研究報告的壹般內容
- 2 -?壹、概述
藥品的穩定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學、生物學和
微生物學的性質,通過對原料藥和制劑在不同條件(如溫度、濕度、
光線等)下穩定性的研究,掌握藥品質量隨時間變化的規律,為藥品
的生產、包裝、貯存條件和有效期的確定提供依據,以確保臨床用藥
的安全性和臨床療效。
穩定性研究是藥品質量控制研究的主要內容之壹,與藥品質量
研究和質量標準的建立緊密相關。穩定性研究具有階段性特點,貫穿
藥品研究與開發全的過程,壹般始於藥品的臨床前研究,在藥品臨床
研究期間和上市後還應繼續進行穩定性研究。
本文為壹般性原則,具體的試驗設計和評價應遵循具體問題具
體分析的原則。
二、穩定性研究設計的考慮要素
穩定性研究的設計應根據不同的研究目的,結合原料藥的理化
性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。
(壹)樣品的批次和規模
壹般地,影響因素試驗采用壹批樣品進行,加速試驗和長期試
驗采用三批樣品進行。
穩定性研究應采用壹定規模生產的樣品,以能夠代表規模生產
條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規
模壹致;藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產規模壹致。
穩定性研究中,原料藥的供試品量應滿足其制劑穩定性試驗所
要求的用量。口服固體制劑如片劑、膠囊應為10000 個制劑單位左右。
大體積包裝的制劑(如靜脈輸液等)每批中試規模的數量至少應為各
- 3 -?項試驗所需總量的10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數量,視具體情
況而定。
(二)包裝及放置條件
穩定性試驗要求在壹定的溫度、濕度、光照條件下進行,這些
放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇
到的環境因素。
原料藥的加速試驗和長期試驗所用包裝應采用模擬小包裝,所
用材料和封裝條件應與大包裝壹致。藥物制劑應在影響因素試驗結果
基礎上選擇合適的包裝,在加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市
包裝壹致。
穩定性研究中所用設備應能較好地對各項試驗條件的要求的環
境參數進行控制和監測。
(三)考察時間點
由於穩定性研究目的是考察藥品質量隨時間變化的規律,因此
研究中壹般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。
考察時間點應基於對藥品的理化性質的認識、穩定性趨勢評價
的要求而設置。如長期試驗中,總體考察時間應涵蓋所預期的有效期,
中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定性特點和劑型特點。對某些環境
因素敏感的藥品,應適當增加考察時間點。
(四)考察項目
穩定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易於變化,並可
能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目,以便客觀、全面地
反映藥品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求,盡量選取能靈
敏反映藥品穩定性的指標。
壹般地,考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個
- 4 -?方面。具體品種的考察項目設置應結合藥品的特性進行。
(五)顯著變化
穩定性研究中如樣品發生了顯著變化,則試驗應中止。壹般來說,
原料藥的“顯著變化”應包括:
1 、性狀,如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定,及晶
型、水分等變化超出標準規定。
2 、含量測定超出標準規定。
3 、有關物質,如降解產物、異構體的變化等超出標準規定。
4 、結晶水發生變化。
壹般來說,藥物制劑的“顯著變化”包括:
1 、含量測定中發生5%的變化;或者不能達到生物學或者免疫學
檢測過程的效價指標。
2 、藥品的任何壹個降解產物超出標準規定。
3 、性狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分
離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等)超出標準規定。
4 、pH 值超出標準規定;
5 、制劑溶出度或釋放度超出標準規定。
(六)分析方法
評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證,能滿足研究的
要求,具有壹定的專屬性、準確性、靈敏度、重現性等。
三、穩定性研究的試驗方法
根據研究目的和條件的不同,穩定性研究內容可分為影響因素
試驗、加速試驗、長期試驗等。
(壹)影響因素試驗
- 5 -?影響因素試驗是在劇烈條件下進行的,目的是了解影響穩定性
的因素及可能的降解途徑和降解產物,為制劑工藝篩選、包裝材料和
容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時為加速試驗和長期試
驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據,還可為分析方法的選擇提供
依據。
影響因素試驗壹般包括高溫、高濕、光照試驗。壹般將原料藥
供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養皿),攤成≤5mm 厚的薄層,
疏松原料藥攤成≤10mm 厚的薄層進行試驗。對於制劑產品,壹般采
用除去內包裝的最小制劑單位,分散為單層置適宜的條件下進行。如
試驗結果不明確,應加試兩個批號的樣品。
對於某些制劑,如軟膏、註射液,應提供低溫條件下的試驗數
據(如註射劑的凍融試驗),以確保在低溫條件下的穩定性。對於需
要溶解或者稀釋後使用的藥品,如註射用粉針劑、溶液片劑等,還應
考察臨床使用條件下的穩定性。
1.1 高溫試驗
供試品置密封潔凈容器中,在60 ℃條件下放置10 天,於第5 天
和第10 天取樣,檢測有關指標。如供試品發生顯著變化(如制劑含
量下降5%),則在40 ℃下同法進行試驗。如60 ℃無顯著變化,則不
必進行40 ℃試驗。
1.2 高濕試驗
供試品置恒濕密閉容器中,於25 ℃、RH90%±5%條件下放置
10 天,在第5 天和第10 天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。
若吸濕增重5%以上,則應在25 ℃、RH75 ±5%下同法進行試驗;若吸
濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。
恒濕條件可以通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根
- 6 -?據不同的濕度要求,選擇NaCl 飽和溶液(15.5-60 ℃,RH75%±1%)
或KNO3 飽和溶液(25 ℃,RH92.5%)。
1.3 光照試驗
供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內,於照
度4500Lx ±500Lx 條件下放置10 天,在第5 天和第10 天取樣檢測。
以上為影響因素穩定性研究的壹般要求。根據藥品的性質必要
時可以設計試驗,探討pH 值、氧、冷凍等其他因素對藥品穩定性的
影響。
(二)加速試驗
加速試驗是在超常條件下進行的,目的是通過加快市售包裝中
藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩定性,對藥品在運輸、保存
過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩定性進行模擬考察,並初
步預測樣品在規定的貯存條件下長時間內的穩定性。
加速試驗壹般取擬上市包裝的三批樣品進行,建議在比長期試
驗放置溫度至少高15 ℃的條件下進行。壹般可選擇40 ℃±2 ℃、RH75
%±5%條件下,進行6 個月試驗。在試驗期間第0 、1 、2 、3 、6 個
月末取樣檢測考察指標。如在6 個月內供試品經檢測不符合質量標準
要求或發生顯著變化,則應在中間條件30 ℃±2 ℃、RH65%±5%同
法進行6 個月試驗。
對采用不可透過性包裝的含有水性介質的制劑,如溶液劑、混
懸劑、乳劑、註射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。對采用半
通透性的容器包裝的藥物制劑,如多層***擠PVC 軟袋裝註射液、塑料
瓶裝滴眼液、滴鼻液等,加速試驗應在40 ℃±2 ℃、RH20%±5%的
條件下進行。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧
- 7 -?劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65%±5%
的條件進行試驗。
對溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存)的加速試驗可在
25 ℃±2 ℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不
進行加速試驗。
(三)長期試驗
長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行,目的是考察藥
品在運輸、保存、使用過程中的穩定性,能更直接地反映藥品穩定性
特征,是確定有效期和貯存條件的最終依據。
取三批樣品在25 ℃±2 ℃、RH60%±10%條件進行試驗,取樣時
間點在第壹年壹般為每3 個月末壹次,第二年每6 個月末壹次,以後
每年末壹次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6 ℃±2 ℃條件下進行
試驗,取樣時間同上。
(四)藥品上市後的穩定性研究
藥品在註冊階段進行的穩定性研究,壹般並不能夠完全代表實
際生產產品的穩定性,具有壹定的局限性。采用實際條件下生產的產
品進行的穩定性考察的結果,是確定上市藥品穩定性的最終依據。
在藥品獲準生產上市後,應采用實際生產規模的藥品繼續進行
長期試驗,必要時還應進行加速試驗和影響因素試驗。根據繼續進行
的穩定性研究的結果,對包裝、貯存條件和有效期進行進壹步的確認。
藥品在獲得上市批準後,可能會因各種原因而申請對制備工藝、
處方組成、規格、包裝材料等進行變更,壹般應進行相應的穩定性研
究,以考察變更後藥品的穩定性趨勢,並與變更前的穩定性研究資料
進行對比,以評價變更的合理性。
- 8 -?四、穩定性研究結果的評價
藥品穩定性的評價是對穩定性研究中的各項試驗,如影響因素
試驗、加速試驗、長期試驗中得到的藥品穩定性信息進行系統的分析
和結果判斷。
(壹)貯存條件的確定
新藥註冊申請應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結
果,同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定
的貯存條件應按照規範術語描述。
(二)包裝材料/容器的確定
壹般先根據影響因素試驗結果,初步確定包裝材料和容器,結
合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果,進壹步驗證采用的包裝
材料和容器的合理性。
(三)有效期的確定
藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果,進行適當的
統計分析得到,最終有效期的確定壹般以長期試驗的結果來確定。
由於試驗數據的分散性,壹般應按95%可信限進行統計分析,得
出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有
效期,如差別較大則取其最短的為有效期。若數據表明測定結果變化
很小,表明藥品是很穩定的,則可以不做統計分析。
- 9 -?五、名詞解釋
有效期:系指壹段時間內,市售包裝藥品在規定的儲存條件下
放置,藥品的質量仍符合註冊質量標準。
批次:指按相同的生產工藝在壹次生產過程中生產的壹定數量
的原料藥或制劑,其藥品質量具有均壹性。
上市包裝:上市銷售藥品的內包裝和其他層次包裝的總稱。
七、起草說明
(壹)背景資料
穩定性研究是藥品的質量可控性研究的主要內容之壹,在藥品
的研究與開發、註冊管理中占有重要的地位。近年來美國、歐洲等國
家和地區以及ICH 等國際組織先後頒布了藥品的穩定性研究壹系列指
導性文件,並動態更新。我國曾於1993 年頒布了相關指導原則,並在
2000 版藥典附錄中收載了有關指導原則。為順應我國藥品研究水平不
斷發展的要求和加入WTO 後在藥品監督管理和技術要求方面與國際接
軌的形勢,對藥品穩定性研究的技術指導原則進行了重新起草。
本指導原則的適用範圍為化學藥品的原料藥及其制劑。本文中涉
及的各種穩定性研究的試驗條件、方法及評價等內容是對藥物穩定性
研究部分的壹般性的要求,不可能包括所有的情況。註冊申請單位可
以在有合理依據的前提下,根據藥品的特性設計試驗。
由於藥品研究的系統性,本指導原則與質量標準建立的規範化構
成、雜質研究等其他指導原則之間存在著內在的科學聯系,在應用中
- 11 -?應互相參照,統壹理解。
(二)本指導原則內容設置的考慮
首先闡明穩定性研究的目的和意義,然後從試驗設計的角度來分
析研究中需要關註的主要問題,接下來敘述各項試驗內容的具體要
求,之後討論穩定性研究所得到數據的評價。在其後對補充申請中的
有關穩定性數據的壹般思路和要求進行闡述。
1 、概述部分:介紹穩定性研究的目的和基本研究內容,分析穩
定性研究的特點。通過對研究目的較為系統的闡述,引導研究者從根
本的研究目的入手,根據藥品特性,科學地設計試驗。
2 、穩定性研究的設計:圍繞著穩定性研究中的幾個主要方面,
闡述樣品規模、取樣時間、檢測項目等壹般性的要求。其中樣品規模
的合理要求各方面尚存在不同意見,在重慶會議上反映的主要問題為
執行中的可操作性,討論中提到分階段要求的思路,考慮到此問題涉
及面較廣,有待進壹步討論和協調。目前正文中仍與中國藥典壹致。
3 、研究的試驗內容:對影響因素試驗、加速試驗和長期試驗中
涉及的具體試驗要求進行了闡述。考慮到成熟性和適用性,主要依據
中國藥典制定。增加了藥品上市後的穩定性研究。
4 、研究結果的評價:圍繞研究的目的,如確定包裝材料、貯存
條件和制定有效期展開。在仍強調有效期的最終確定以長期試驗結果
為依據的前提下,對新藥和已有國家標準藥品的有效期確定,以認知
基礎程度不同為基礎,進行了適當區分。
5 、關於補充申請:對補充申請中涉及到需要申報穩定性研究資
料的壹些內容,提出了壹般性的資料要求。由於補充申請的種類很多,
更多的內容要求有待進壹步的討論和修訂。
6 、關於附錄:在附錄中,對現階段穩定性研究中的幾個問題進
- 12 -?行了闡述。考慮到仍處於探討階段,且內容較多較新,展開敘述需要
較大的篇幅,不宜放在正文中,故采取附錄的方式加以闡述。
(三)需要說明的有關問題
本文在起草和修訂過程中,以我國現有指導原則為基礎,對美國
FDA 和歐盟EMEA 以及ICH 的有關指導原則進行了研究。課題研究組
於2003 年10 月在重慶召開會議,與會代表就樣品規模等現存的主要
問題進行了討論,提出了穩定性研究存在階段性,在註冊中也應有相
應體現的觀點。經過會商,本文中的有關要求與中國藥典保持壹致,
維持現有技術要求的壹致性和延續性。
對於補充申請的穩定性要求,FDA 的指導原則中有較為詳細的闡
述,本文在起草階段曾考慮增加該部分內容並進行了初步的討論,但
考慮到我國現階段的研發水平,暫未訂入指導原則。
八、著者
藥物穩定性研究技術指導原則課題研究組
九、附錄
(壹)國際氣候帶
穩定性長期試驗所采用的壹般條件是根據國際氣候帶制定的。國
際氣候帶將全球分為I 、II 、III 、IV 四個氣候帶,具體條件見下表:
計算數據 推算數據
氣候帶
溫度
①
MKT
②
濕度 溫度 濕度
I 溫帶 20.0 20.0 42 21 45
II 地中海氣候,亞熱帶 21.6 22.0 52 25 60
III 幹熱帶 26.4 27.9 35 30 25
IV 濕熱帶 26.7 27.4 76 30 70
①記錄溫度;②平均熱力學溫度
- 13 -?溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、
西歐(葡萄牙-希臘);幹熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、
加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。
在這四種氣候帶中,對於藥品的質量保證而言,條件最苛刻的
第四種氣候帶,即高溫又高濕的環境。中國總體來說屬於亞熱帶,推
薦長期試驗采用溫度濕度條件為:25 ℃±2 ℃,60%RH ±10%RH,與ICH
所采用的條件基本壹致。
(二)對半通透性容器的壹些考慮
對於包裝在半通透性容器包裝內的以水為溶劑的藥物制劑產品
除了對其常規指標進行考察外,還應該對其可能發生的水的損失進行
評價。此類藥品應能耐受低濕度環境。其加速試驗應在較低的相對濕
度下進行,推薦的試驗條件如下:
加速:40 ℃±2 ℃/20%RH ±5%
中等:30 ℃±2 ℃/40%RH ±5%
長期:25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%
如果長期試驗在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%條件下進行,並且在加速
試驗的6 個月中發生了除水分減失以外的顯著變化,應進行中等條件
下的附加試驗。
對於包裝在半通透性容器包裝內的藥物產品在經過25 ℃/40%RH
條件下平衡放置3 個月後,與其初始值發生5%的水分減失被認為是
顯著變化。
(三)穩定性研究報告的壹般內容
註冊申請資料中研究數據的完整、可靠,資料整理的規範、清晰,
對於保證研究質量很有幫助。壹般地,穩定性研究部分的申報資料應
包括以下內容:
- 14 -?1 、供試藥品的品名、規格、劑型、批號、生產者、原料藥的來
源、生產日期和試驗開始時間。並應明確給出穩定性考察中各個批次
藥品的批產量。
2 、各穩定性試驗的條件,如溫度、光照強度、相對濕度、容器
的開放/封閉、直立/顛倒放置、容器中幹燥劑的使用等。應明確包裝
/密封系統的性狀,如包材類型、形狀和顏色等。
3 、穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。
4 、在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據,
壹般應以表格的方式提交。
5 、檢測的結果應如實申報數據,不宜采用“符合要求”等表述。
檢測結果應該用每個制劑單位含有有效成分的量,如μg,mg,g 等,
並給出其與開始時間檢測得到的檢測結果的百分比。如果在某個時間
點進行了多次檢測,應提供所有的檢測結果及其方差。
6 、應對試驗結果進行分析並得出初步的結論。