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如何評價藥品的穩定性

化學藥物穩定性研究技術指導原則

H G P H 6 -1 指導原則編號:

化學藥物穩定性研究技術指導原則

(第二稿)

二○○四年三月十九日?目 錄

壹、概述

二、穩定性研究設計的考慮要素

(壹)樣品的批次和規模

(二)包裝及放置條件

(三)考察時間點

(四)考察項目

(五)顯著變化

(六)分析方法

三、穩定性研究的試驗方法

(壹)影響因素試驗

1.1 高溫試驗

1.2 高濕試驗

1.3 光照試驗

(二)加速試驗

(三)長期試驗

(四)藥品上市後的穩定性研究

四、穩定性研究結果的評價

(壹)貯存條件的確定

(二)包裝材料/容器的確定

(三)有效期的確定

五、名詞解釋

六、參考文獻

七、起草說明

八、著者

- 1 -?九、附錄

(壹)國際氣候帶

(二)對半通透性容器的壹些考慮

(三)穩定性研究報告的壹般內容

- 2 -?壹、概述

藥品的穩定性是指原料藥及制劑保持其物理、化學、生物學和

微生物學的性質,通過對原料藥和制劑在不同條件(如溫度、濕度、

光線等)下穩定性的研究,掌握藥品質量隨時間變化的規律,為藥品

的生產、包裝、貯存條件和有效期的確定提供依據,以確保臨床用藥

的安全性和臨床療效。

穩定性研究是藥品質量控制研究的主要內容之壹,與藥品質量

研究和質量標準的建立緊密相關。穩定性研究具有階段性特點,貫穿

藥品研究與開發全的過程,壹般始於藥品的臨床前研究,在藥品臨床

研究期間和上市後還應繼續進行穩定性研究。

本文為壹般性原則,具體的試驗設計和評價應遵循具體問題具

體分析的原則。

二、穩定性研究設計的考慮要素

穩定性研究的設計應根據不同的研究目的,結合原料藥的理化

性質、劑型的特點和具體的處方及工藝條件進行。

(壹)樣品的批次和規模

壹般地,影響因素試驗采用壹批樣品進行,加速試驗和長期試

驗采用三批樣品進行。

穩定性研究應采用壹定規模生產的樣品,以能夠代表規模生產

條件下的產品質量。原料藥的合成工藝路線、方法、步驟應與生產規

模壹致;藥物制劑的處方、制備工藝也應與生產規模壹致。

穩定性研究中,原料藥的供試品量應滿足其制劑穩定性試驗所

要求的用量。口服固體制劑如片劑、膠囊應為10000 個制劑單位左右。

大體積包裝的制劑(如靜脈輸液等)每批中試規模的數量至少應為各

- 3 -?項試驗所需總量的10 倍。特殊品種、特殊劑型所需數量,視具體情

況而定。

(二)包裝及放置條件

穩定性試驗要求在壹定的溫度、濕度、光照條件下進行,這些

放置條件的設置應充分考慮到藥品在貯存、運輸及使用過程中可能遇

到的環境因素。

原料藥的加速試驗和長期試驗所用包裝應采用模擬小包裝,所

用材料和封裝條件應與大包裝壹致。藥物制劑應在影響因素試驗結果

基礎上選擇合適的包裝,在加速試驗和長期試驗中的包裝應與擬上市

包裝壹致。

穩定性研究中所用設備應能較好地對各項試驗條件的要求的環

境參數進行控制和監測。

(三)考察時間點

由於穩定性研究目的是考察藥品質量隨時間變化的規律,因此

研究中壹般需要設置多個時間點考察樣品的質量變化。

考察時間點應基於對藥品的理化性質的認識、穩定性趨勢評價

的要求而設置。如長期試驗中,總體考察時間應涵蓋所預期的有效期,

中間取樣點的設置要考慮藥品的穩定性特點和劑型特點。對某些環境

因素敏感的藥品,應適當增加考察時間點。

(四)考察項目

穩定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易於變化,並可

能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目,以便客觀、全面地

反映藥品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求,盡量選取能靈

敏反映藥品穩定性的指標。

壹般地,考察項目可分為物理、化學、生物學和微生物學等幾個

- 4 -?方面。具體品種的考察項目設置應結合藥品的特性進行。

(五)顯著變化

穩定性研究中如樣品發生了顯著變化,則試驗應中止。壹般來說,

原料藥的“顯著變化”應包括:

1 、性狀,如顏色、熔點、溶解度、比旋度超出標準規定,及晶

型、水分等變化超出標準規定。

2 、含量測定超出標準規定。

3 、有關物質,如降解產物、異構體的變化等超出標準規定。

4 、結晶水發生變化。

壹般來說,藥物制劑的“顯著變化”包括:

1 、含量測定中發生5%的變化;或者不能達到生物學或者免疫學

檢測過程的效價指標。

2 、藥品的任何壹個降解產物超出標準規定。

3 、性狀、物理性質以及特殊制劑的功能性試驗(如顏色、相分

離、再混懸能力、結塊、硬度、每撳給藥劑量等)超出標準規定。

4 、pH 值超出標準規定;

5 、制劑溶出度或釋放度超出標準規定。

(六)分析方法

評價指標所采用的分析方法應經過充分的驗證,能滿足研究的

要求,具有壹定的專屬性、準確性、靈敏度、重現性等。

三、穩定性研究的試驗方法

根據研究目的和條件的不同,穩定性研究內容可分為影響因素

試驗、加速試驗、長期試驗等。

(壹)影響因素試驗

- 5 -?影響因素試驗是在劇烈條件下進行的,目的是了解影響穩定性

的因素及可能的降解途徑和降解產物,為制劑工藝篩選、包裝材料和

容器的選擇、貯存條件的確定等提供依據。同時為加速試驗和長期試

驗應采用的溫度和濕度等條件提供依據,還可為分析方法的選擇提供

依據。

影響因素試驗壹般包括高溫、高濕、光照試驗。壹般將原料藥

供試品置適宜的容器中(如稱量瓶或培養皿),攤成≤5mm 厚的薄層,

疏松原料藥攤成≤10mm 厚的薄層進行試驗。對於制劑產品,壹般采

用除去內包裝的最小制劑單位,分散為單層置適宜的條件下進行。如

試驗結果不明確,應加試兩個批號的樣品。

對於某些制劑,如軟膏、註射液,應提供低溫條件下的試驗數

據(如註射劑的凍融試驗),以確保在低溫條件下的穩定性。對於需

要溶解或者稀釋後使用的藥品,如註射用粉針劑、溶液片劑等,還應

考察臨床使用條件下的穩定性。

1.1 高溫試驗

供試品置密封潔凈容器中,在60 ℃條件下放置10 天,於第5 天

和第10 天取樣,檢測有關指標。如供試品發生顯著變化(如制劑含

量下降5%),則在40 ℃下同法進行試驗。如60 ℃無顯著變化,則不

必進行40 ℃試驗。

1.2 高濕試驗

供試品置恒濕密閉容器中,於25 ℃、RH90%±5%條件下放置

10 天,在第5 天和第10 天取樣檢測。檢測項目應包括吸濕增重項。

若吸濕增重5%以上,則應在25 ℃、RH75 ±5%下同法進行試驗;若吸

濕增重5%以下,且其他考察項目符合要求,則不再進行此項試驗。

恒濕條件可以通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實現。根

- 6 -?據不同的濕度要求,選擇NaCl 飽和溶液(15.5-60 ℃,RH75%±1%)

或KNO3 飽和溶液(25 ℃,RH92.5%)。

1.3 光照試驗

供試品置裝有日光燈的光照箱或其它適宜的光照容器內,於照

度4500Lx ±500Lx 條件下放置10 天,在第5 天和第10 天取樣檢測。

以上為影響因素穩定性研究的壹般要求。根據藥品的性質必要

時可以設計試驗,探討pH 值、氧、冷凍等其他因素對藥品穩定性的

影響。

(二)加速試驗

加速試驗是在超常條件下進行的,目的是通過加快市售包裝中

藥品的化學或物理變化速度來考察藥品穩定性,對藥品在運輸、保存

過程中可能會遇到的短暫的超常條件下的穩定性進行模擬考察,並初

步預測樣品在規定的貯存條件下長時間內的穩定性。

加速試驗壹般取擬上市包裝的三批樣品進行,建議在比長期試

驗放置溫度至少高15 ℃的條件下進行。壹般可選擇40 ℃±2 ℃、RH75

%±5%條件下,進行6 個月試驗。在試驗期間第0 、1 、2 、3 、6 個

月末取樣檢測考察指標。如在6 個月內供試品經檢測不符合質量標準

要求或發生顯著變化,則應在中間條件30 ℃±2 ℃、RH65%±5%同

法進行6 個月試驗。

對采用不可透過性包裝的含有水性介質的制劑,如溶液劑、混

懸劑、乳劑、註射液等的穩定性研究中可不要求相對濕度。對采用半

通透性的容器包裝的藥物制劑,如多層***擠PVC 軟袋裝註射液、塑料

瓶裝滴眼液、滴鼻液等,加速試驗應在40 ℃±2 ℃、RH20%±5%的

條件下進行。

乳劑、混懸劑、軟膏劑、糊劑、凝膠劑、眼膏劑、栓劑、氣霧

- 7 -?劑、泡騰片及泡騰顆粒等制劑宜直接采用30 ℃±2 ℃、RH65%±5%

的條件進行試驗。

對溫度敏感藥物(需在冰箱中4-8 ℃冷藏保存)的加速試驗可在

25 ℃±2 ℃、RH60%±5%條件下同法進行。需要冷凍保存的藥品可不

進行加速試驗。

(三)長期試驗

長期試驗是在上市藥品規定的貯存條件下進行,目的是考察藥

品在運輸、保存、使用過程中的穩定性,能更直接地反映藥品穩定性

特征,是確定有效期和貯存條件的最終依據。

取三批樣品在25 ℃±2 ℃、RH60%±10%條件進行試驗,取樣時

間點在第壹年壹般為每3 個月末壹次,第二年每6 個月末壹次,以後

每年末壹次。對溫度敏感藥物的長期試驗可在6 ℃±2 ℃條件下進行

試驗,取樣時間同上。

(四)藥品上市後的穩定性研究

藥品在註冊階段進行的穩定性研究,壹般並不能夠完全代表實

際生產產品的穩定性,具有壹定的局限性。采用實際條件下生產的產

品進行的穩定性考察的結果,是確定上市藥品穩定性的最終依據。

在藥品獲準生產上市後,應采用實際生產規模的藥品繼續進行

長期試驗,必要時還應進行加速試驗和影響因素試驗。根據繼續進行

的穩定性研究的結果,對包裝、貯存條件和有效期進行進壹步的確認。

藥品在獲得上市批準後,可能會因各種原因而申請對制備工藝、

處方組成、規格、包裝材料等進行變更,壹般應進行相應的穩定性研

究,以考察變更後藥品的穩定性趨勢,並與變更前的穩定性研究資料

進行對比,以評價變更的合理性。

- 8 -?四、穩定性研究結果的評價

藥品穩定性的評價是對穩定性研究中的各項試驗,如影響因素

試驗、加速試驗、長期試驗中得到的藥品穩定性信息進行系統的分析

和結果判斷。

(壹)貯存條件的確定

新藥註冊申請應綜合影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的結

果,同時結合藥品在流通過程中可能遇到的情況進行綜合分析。選定

的貯存條件應按照規範術語描述。

(二)包裝材料/容器的確定

壹般先根據影響因素試驗結果,初步確定包裝材料和容器,結

合加速試驗和長期試驗的穩定性研究的結果,進壹步驗證采用的包裝

材料和容器的合理性。

(三)有效期的確定

藥品的有效期應綜合加速試驗和長期試驗的結果,進行適當的

統計分析得到,最終有效期的確定壹般以長期試驗的結果來確定。

由於試驗數據的分散性,壹般應按95%可信限進行統計分析,得

出合理的有效期。如三批統計分析結果差別較小,則取其平均值為有

效期,如差別較大則取其最短的為有效期。若數據表明測定結果變化

很小,表明藥品是很穩定的,則可以不做統計分析。

- 9 -?五、名詞解釋

有效期:系指壹段時間內,市售包裝藥品在規定的儲存條件下

放置,藥品的質量仍符合註冊質量標準。

批次:指按相同的生產工藝在壹次生產過程中生產的壹定數量

的原料藥或制劑,其藥品質量具有均壹性。

上市包裝:上市銷售藥品的內包裝和其他層次包裝的總稱。

七、起草說明

(壹)背景資料

穩定性研究是藥品的質量可控性研究的主要內容之壹,在藥品

的研究與開發、註冊管理中占有重要的地位。近年來美國、歐洲等國

家和地區以及ICH 等國際組織先後頒布了藥品的穩定性研究壹系列指

導性文件,並動態更新。我國曾於1993 年頒布了相關指導原則,並在

2000 版藥典附錄中收載了有關指導原則。為順應我國藥品研究水平不

斷發展的要求和加入WTO 後在藥品監督管理和技術要求方面與國際接

軌的形勢,對藥品穩定性研究的技術指導原則進行了重新起草。

本指導原則的適用範圍為化學藥品的原料藥及其制劑。本文中涉

及的各種穩定性研究的試驗條件、方法及評價等內容是對藥物穩定性

研究部分的壹般性的要求,不可能包括所有的情況。註冊申請單位可

以在有合理依據的前提下,根據藥品的特性設計試驗。

由於藥品研究的系統性,本指導原則與質量標準建立的規範化構

成、雜質研究等其他指導原則之間存在著內在的科學聯系,在應用中

- 11 -?應互相參照,統壹理解。

(二)本指導原則內容設置的考慮

首先闡明穩定性研究的目的和意義,然後從試驗設計的角度來分

析研究中需要關註的主要問題,接下來敘述各項試驗內容的具體要

求,之後討論穩定性研究所得到數據的評價。在其後對補充申請中的

有關穩定性數據的壹般思路和要求進行闡述。

1 、概述部分:介紹穩定性研究的目的和基本研究內容,分析穩

定性研究的特點。通過對研究目的較為系統的闡述,引導研究者從根

本的研究目的入手,根據藥品特性,科學地設計試驗。

2 、穩定性研究的設計:圍繞著穩定性研究中的幾個主要方面,

闡述樣品規模、取樣時間、檢測項目等壹般性的要求。其中樣品規模

的合理要求各方面尚存在不同意見,在重慶會議上反映的主要問題為

執行中的可操作性,討論中提到分階段要求的思路,考慮到此問題涉

及面較廣,有待進壹步討論和協調。目前正文中仍與中國藥典壹致。

3 、研究的試驗內容:對影響因素試驗、加速試驗和長期試驗中

涉及的具體試驗要求進行了闡述。考慮到成熟性和適用性,主要依據

中國藥典制定。增加了藥品上市後的穩定性研究。

4 、研究結果的評價:圍繞研究的目的,如確定包裝材料、貯存

條件和制定有效期展開。在仍強調有效期的最終確定以長期試驗結果

為依據的前提下,對新藥和已有國家標準藥品的有效期確定,以認知

基礎程度不同為基礎,進行了適當區分。

5 、關於補充申請:對補充申請中涉及到需要申報穩定性研究資

料的壹些內容,提出了壹般性的資料要求。由於補充申請的種類很多,

更多的內容要求有待進壹步的討論和修訂。

6 、關於附錄:在附錄中,對現階段穩定性研究中的幾個問題進

- 12 -?行了闡述。考慮到仍處於探討階段,且內容較多較新,展開敘述需要

較大的篇幅,不宜放在正文中,故采取附錄的方式加以闡述。

(三)需要說明的有關問題

本文在起草和修訂過程中,以我國現有指導原則為基礎,對美國

FDA 和歐盟EMEA 以及ICH 的有關指導原則進行了研究。課題研究組

於2003 年10 月在重慶召開會議,與會代表就樣品規模等現存的主要

問題進行了討論,提出了穩定性研究存在階段性,在註冊中也應有相

應體現的觀點。經過會商,本文中的有關要求與中國藥典保持壹致,

維持現有技術要求的壹致性和延續性。

對於補充申請的穩定性要求,FDA 的指導原則中有較為詳細的闡

述,本文在起草階段曾考慮增加該部分內容並進行了初步的討論,但

考慮到我國現階段的研發水平,暫未訂入指導原則。

八、著者

藥物穩定性研究技術指導原則課題研究組

九、附錄

(壹)國際氣候帶

穩定性長期試驗所采用的壹般條件是根據國際氣候帶制定的。國

際氣候帶將全球分為I 、II 、III 、IV 四個氣候帶,具體條件見下表:

計算數據 推算數據

氣候帶

溫度

MKT

濕度 溫度 濕度

I 溫帶 20.0 20.0 42 21 45

II 地中海氣候,亞熱帶 21.6 22.0 52 25 60

III 幹熱帶 26.4 27.9 35 30 25

IV 濕熱帶 26.7 27.4 76 30 70

①記錄溫度;②平均熱力學溫度

- 13 -?溫帶主要有英國、北歐、加拿大、俄羅斯;亞熱帶有美國、日本、

西歐(葡萄牙-希臘);幹熱帶有伊朗、伊拉克、蘇丹;濕熱帶有巴西、

加納、印度尼西亞、尼加拉瓜、菲律賓。

在這四種氣候帶中,對於藥品的質量保證而言,條件最苛刻的

第四種氣候帶,即高溫又高濕的環境。中國總體來說屬於亞熱帶,推

薦長期試驗采用溫度濕度條件為:25 ℃±2 ℃,60%RH ±10%RH,與ICH

所采用的條件基本壹致。

(二)對半通透性容器的壹些考慮

對於包裝在半通透性容器包裝內的以水為溶劑的藥物制劑產品

除了對其常規指標進行考察外,還應該對其可能發生的水的損失進行

評價。此類藥品應能耐受低濕度環境。其加速試驗應在較低的相對濕

度下進行,推薦的試驗條件如下:

加速:40 ℃±2 ℃/20%RH ±5%

中等:30 ℃±2 ℃/40%RH ±5%

長期:25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%

如果長期試驗在25 ℃±2 ℃/40%RH ±10%條件下進行,並且在加速

試驗的6 個月中發生了除水分減失以外的顯著變化,應進行中等條件

下的附加試驗。

對於包裝在半通透性容器包裝內的藥物產品在經過25 ℃/40%RH

條件下平衡放置3 個月後,與其初始值發生5%的水分減失被認為是

顯著變化。

(三)穩定性研究報告的壹般內容

註冊申請資料中研究數據的完整、可靠,資料整理的規範、清晰,

對於保證研究質量很有幫助。壹般地,穩定性研究部分的申報資料應

包括以下內容:

- 14 -?1 、供試藥品的品名、規格、劑型、批號、生產者、原料藥的來

源、生產日期和試驗開始時間。並應明確給出穩定性考察中各個批次

藥品的批產量。

2 、各穩定性試驗的條件,如溫度、光照強度、相對濕度、容器

的開放/封閉、直立/顛倒放置、容器中幹燥劑的使用等。應明確包裝

/密封系統的性狀,如包材類型、形狀和顏色等。

3 、穩定性研究中各質量檢測方法和指標的限度要求。

4 、在研究起始和試驗中間的各個取樣點獲得的實際分析數據,

壹般應以表格的方式提交。

5 、檢測的結果應如實申報數據,不宜采用“符合要求”等表述。

檢測結果應該用每個制劑單位含有有效成分的量,如μg,mg,g 等,

並給出其與開始時間檢測得到的檢測結果的百分比。如果在某個時間

點進行了多次檢測,應提供所有的檢測結果及其方差。

6 、應對試驗結果進行分析並得出初步的結論。

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