壹、緩控釋藥物制劑的發展方向
國外提出了緩控釋制劑新的發展方向，即目標是延長藥物的作用時間，方便用藥，穩定血藥濃度，減少副作用，從而提高疾病狀態下患者的療效。如硝苯地平滲透片、鹽酸地爾硫卓緩釋膠囊等，由於緩釋技術的先進，取得了較為理想的藥效性質。為此，開發新型緩控釋制劑時應考慮的問題包括:
1.這種制劑能提高治療價值嗎？即制劑能否達到要求的釋放速度(非恒定釋放)、釋放時間(非延長釋放時間)和釋放部位或目標？2.制劑如何滿足上述要求？即上述藥物釋放產品是否經過優化？是否通過藥效學和藥理學實驗，特別是在疾病狀態下，得到了藥代動力學和藥效學的相關性？3.該制劑選擇的劑型和工藝是否最適合上述特點？是否包括藥物經濟學的綜合考慮，用藥方便，劑量方案的制定。
根據這壹目標取得的重要進展是根據疾病治療的時間藥理學開發的定時脈沖緩釋系統。如設計的美托洛爾緩釋脈沖制劑，24小時內給藥1次，晚上10服藥，6小時後開始緩慢釋放藥物，上午8:00-12達到最大血藥濃度，然後維持有效血藥濃度至第二次用藥。這在治療早晨發作頻率最高的偏頭痛時，無疑優於壹般的緩釋制劑。鹽酸維拉帕米滲透泵片也采用了類似的設計思路，用計算機程序控制藥物的定時釋放。但就目前國內外大多數緩釋和新型社會釋放制劑的性質來看，還遠未達到這壹目標。很多開發和研究工作都沒有涉及和解決上述問題，尤其是後兩個問題沒有引起足夠的重視。緩控釋制劑的發展對研發深度提出了很高的要求，在壹定程度上增加了研發難度，增加了研發成本，延長了研發周期，但高質量的產品必然會取得更大的社會效益和經濟效益。硝苯地平滲透泵片和鹽酸地爾硫卓緩釋膠囊是新藥和新體系中排名前四的兩個品種。
二、口服緩控釋藥物的選擇
隨著對事物認識的深入和制劑技術的進步，近年來口服緩控釋制劑的選擇突破了以往的壹些原則。1，許多首過效應強的藥物被開發成緩釋、控釋制劑，如普萘洛爾、美托洛爾等，部分已被藥典收錄。以往認為這類藥物在胃腸道的緩慢釋放和吸收可以增加其在肝臟的代謝，但關於這類緩控釋制劑的相對生物利用度報道較少。2.半老基長的藥物，如卡馬西平、非洛地平等，有緩釋制劑，主要目的是減少副作用，沒有蓄積的報道。半衰期短的藥物開發成緩釋片或膠囊後往往不方便服用，但緩釋顆粒、緩釋幹混懸劑等劑型可以解決這壹問題。硝酸甘油的半衰期非常短，通過研制口服貼劑來達到緩釋的目的。由於口腔黏膜皮質疏松，藥物尤其是大分子藥物具有陷阱的通透性，口腔黏膜給藥正成為壹些多肽和蛋白質藥物制劑的重要發展方向之壹。3.從治療角度看，長期小劑量抗生素治療容易產生細菌耐藥性，不建議將此類藥物制成緩釋制劑。目前，硫酸慶大黴素緩釋片在國內已被批準用於治療劉繇菌引起的炎癥，並於2000年被列入《中國藥典》。頭孢氨芐腸溶緩釋膠囊和頭孢拉定緩釋片已經上市。這類緩釋制劑的設計與治療學觀點的沖突，長時間維持有效抑制濃度時是否容易產生耐受以及不同抗生素的耐受機制值得進壹步研究。4.壹些成癮性藥物被制成緩釋制劑，以適應特殊的醫療應用。為了減少患者的痙攣，方便用藥，嗎啡、可待因、那可汀等麻醉藥物被開發成緩釋制劑。
第三，緩釋時間與胃腸道吸收部位的關系
為方便用藥，加強患者依從性，開發每日給藥1次的緩釋、控釋品種是重要趨勢。如噻嗪類、茶堿、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、偽麻黃堿、硝酸異山梨酯、撲爾敏、萘普生、曲馬多、雙氯芬酸鈉等。，擁有24小時內被管理1次的產品或專利。藥物制劑在胃腸道的平均滯留時間壹般為8-12小時，在結腸的滯留時間可長達30小時。認為多劑量單位的微丸、微囊、微球釋藥均勻，安全性高，便於影印制劑的生產。由於易被胃腸粘膜皺襞壁滯留，滯留時間延長至16小時左右，有利於吸收。作為24小時給藥方式，是較好的制劑形式。國內自主研發的緩釋微粒制劑品種不多，24小時給藥1次的品種就更少了。雖然其技術和設備要求比片劑高，但國內外生產微粒或微粒制劑的設備和技術很多，可采用包衣鍋、沸騰床、擠出-滾圓離心制粒等方法生產。微粒制劑也是肽類和蛋白質類藥物口服給藥系統的發展方向，值得進壹步開發。
胃腸制劑的停留時間與胃腸蠕動的節律有關，也隨飲食而變化。而藥物在胃、十二指腸、小腸、大腸的吸收能力差別很大，大腸以下的吸收程度很差。雖然可能有很長的停留時間，但在不同的時間可能沒有相同的有效吸收。因此，有必要開發緩釋制劑，特別是壹天1次的緩釋制劑，充分研究在各腸段的滲透特性，利用和增加藥物在大腸、回腸和結腸段的吸收或增加在胃中的釋放時間來增加在小腸段的吸收。為了實現這壹目標，人們開發了大量的方法、材料和技術，如在胃滯留、結腸釋放和脈沖釋放等給藥方式中加入吸收促進劑，使用比重小或大的粘性和溶脹性賦形劑作為胃滯留藥物的載體，使用PH敏感材料、電解質敏感材料、腸酶降解材料、定量溶脹和崩解材料實現結腸釋放或脈沖釋放等。然而，這些研究中有許多尚未達到實際應用階段。目前壹些1天1次的緩控釋品種，主要是以保證1天的藥物劑量和緩釋消除為主。劑量小、半衰期長、溶解度適宜、全腸吸收好的藥物更容易達到24小時緩釋效果，血藥濃度相對穩定。FDA最近還批準了用於治療抑郁癥的每周口服緩釋膠囊PROZAC。
4.用藥方便是開發緩控釋制劑的重要目的之壹。
美國藥典定義，緩控釋制劑具有普通制劑無法提供的特點，如減少用藥次數，可提高患者的依從性。液體口服緩控釋制劑不僅具有這壹優點，還可以方便兒童、老年人和吞咽困難患者服藥，改善不良口感。方便用藥並不意味著這類制劑是簡單的劑型或工藝改變，而實際上通常包含了新穎的設計思路和創新或革新的生產工藝。液體緩控釋制劑有很多專利。基於離子交換樹脂的美沙芬緩釋糖漿已經上市，其他產品和正在開發的產品包括苯丙醇胺、雙氯芬酸鈉、可待因、那可汀、撲爾敏、偽麻黃堿和鹽酸曲馬多。Pennekinetic計劃研究超過100個類似品種，目前已開發出約15個。以離子交換樹脂為緩釋藥物載體時，需要結合浸漬和包衣控釋技術，使其在無離子水性液體中保持長期穩定，不滲漏藥物。壹些緩釋顆粒或微囊也可直接制成混懸液，如雷莫比力微囊混懸液和布洛芬、茶堿等藥物的包衣顆粒糖漿。藥物的飽和水溶液用作分散介質，以防止藥物從顆粒擴散到水相。這類制劑含有壹部分速釋劑量，更適用於難溶性藥物。其他工藝或技術實際上是服用前臨時制備的產品，如多層包衣或吸附技術制備的顆粒，各種方法制備的微囊、微球、緩釋乳劑、凝膠制劑等。
據統計，醫生開的藥種類越多，患者依從性越差，漏藥率越高，治療效果越差，治療時間越長，實際醫療支出越大。很多復方制劑之所以受患者歡迎，並不是因為藥物之間有協同作用或者療效更好，而主要是因為使用方便，減少了漏藥率。從提高患者依從性、提高療效、降低成本的立場出發，應大力開發臨床常用的復方制劑。在急、重、急疾病的治療中，強調用藥個體化代表事物的特性，而對於許多長期、慢性病、壹般疾病，非處方藥、常規藥、復方藥代表事物的特性。兩個方面都不能忽視。在歐美、日本等先進國家，市場上不僅有大量常見的復方制劑，還有許多復方緩控釋制劑，如復方左旋多巴和復方卡比多巴緩釋片、復方偽麻黃堿緩釋片(含撲熱息痛)、復方硝苯地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾或美托洛爾)、復方尼索地平緩釋片、復方雙嘧達莫緩釋膠囊(含阿司匹林)。還在研究的有復方沙丁胺醇滲透泵片(含特布他林)、復方普萘洛爾(含氫氯噻嗪)、復方非洛地平緩釋膠囊(含氨酰洛爾或依那普利)、復方特非那定(含偽麻黃堿)、復方氯雷他定(含偽麻黃堿)、復方維拉帕米(含特拉多普利)、復方茶堿(含沙丁胺醇)。大多數制劑只控制壹種藥物的釋放，如硝苯地平、非洛地平、沙丁胺醇等。而其他藥物作為速釋成分存在於制劑中。有些速釋藥壹般半衰期長或者壹天只需要給藥1次。
藥物經濟學與緩釋和控釋制劑開發的創新
毫無疑問，緩釋制劑的開發具有很強的經濟效益，如延長了藥物釋放制劑的第二選擇，填充劑壹般為緩釋骨架顆粒或緩釋微丸。生產方便、產量高的擠壓-離心造球新技術得到推廣，在壹定程度上替代了懸浮造球的包衣工藝。此外，填充小片劑的緩釋膠囊和填充微丸和小片劑的緩釋膠囊也已上市。緩釋片常用的是水凝膠骨架技術和不溶性聚合物包衣技術，因為兩者在工藝流程和設備上沒有太大區別。多層緩釋片或芯包衣緩釋片也容易實現工業化生產，特別適用於復方制劑。滲透泵對生產的技術條件要求比較高，包括新設備的應用，生產效率比較低。另外，由於專利限制，目前只有少數品種。但作為壹項創新技術，它打破了骨架技術和包衣技術的專利限制，用完全不同的釋放機制來指導新制劑的開發，因此更容易實現持續釋放。與骨架片或薄膜衣片相比，雖然成本相對較高，但也有其獨特的競爭優勢。在離子交換樹脂和聚合物混合熔體擠出成型的控制釋放中也有類似的情況。工藝、機械設備、藥物釋放機制有創新，成本會增加。但是，隨著高科技平臺的建立，長期收益必然會增加。緩控釋制劑的創新包括兩個方面，即緩控釋制劑的首次開發；另壹方面，同壹個藥物的緩控釋劑型不同或創新技術不同或釋放特性和治療特性不同的二次開發，這都是美國FDA批準的緩釋和社會釋放新品種中的普遍現象，尤其是後者的創新，是專利到期後鼓勵創新的壹種機制。國內具有自主知識產權的創新緩釋控釋制劑很少。究其原因，是開發商更看重眼前的經濟效益，熱衷於模仿以達到短期、速釋的目的，嚴重阻礙了劑型、工藝、釋放機制的創新。開發新的緩釋和控釋制劑的相對高的投資、時間消耗和技術難度使開發者望而卻步。動物藥代動力學可能只是這種發展的壹個要求。為了在體內達到理想的緩釋效果，可能需要進行大量的胃腸通透性研究、藥代動力學和藥效學相關性研究，以確定合理的設計依據。