lupoid syndrome
3 概述狼瘡樣綜合征是指非風濕性原發病長期應用某些藥物治療的結果。紅斑狼瘡樣綜合征是指因非風濕性原發病而長期服用某些藥物治療所導致的綜合征，與紅斑狼瘡的表現相似，屬於內科疾病。臨床上以發熱、關節癥狀、心臟損害和皮膚損害等系統性紅斑狼瘡的表現為特征，但又不同於系統性紅斑狼瘡，即停用致病藥物後，絕大多數患者的自覺癥狀和客觀體征可很快緩解。
4 疾病名稱狼瘡樣綜合征
5 英文名稱lupoid syndrome
6 狼瘡樣綜合征別名
lupus-like syndrome; lupus-like syndrome
7 分類風濕科 > 彌漫性結締組織病 > 紅斑狼瘡
8 ICD 編號M32.8
9 流行病學狼瘡樣綜合征最早由沃爾什（Walsh，1953 年）報道，當時有三個病例是由於嚴重青黴素過敏引起的。在骨髓中發現了狼瘡細胞，血清中的狼瘡因子也得到證實。後來，在使用肼屈嗪治療的病例中也發現了狼瘡樣風濕癥狀。當時，由於發現了許多類似病例，這種綜合征曾被稱為肼屈嗪綜合征。隨後，許多藥物被發現與抗核抗體、LE 細胞的出現以及狼瘡樣臨床表現的發生有關。20 世紀 50 年代末，苯妥英鈉被用作解痙藥物，異煙肼被用作主要的抗結核藥物，這兩種藥物導致的系統性紅斑狼瘡樣疾病的病例也相應增加。20 世紀 60 年代末，普魯卡因胺被廣泛應用於臨床，並被發現是治療心律失常的有效解毒劑。20 世紀 60 年代末，普魯卡因胺作為壹種抗心律失常藥物被廣泛應用於臨床，人們發現這種藥物也會誘發狼瘡樣綜合征。許多藥物都被發現與這種綜合征有關，狼瘡樣綜合征壹詞被用來指各種由藥物誘發的類似系統性紅斑狼瘡的內科疾病。與特發性系統性紅斑狼瘡相比，該綜合征的女性發病率較低，男女比例為 2:1，中年以上男性更常見。此外，藥物種類不同，發病年齡和性別也有差異。
10 狼瘡樣綜合征的病因狼瘡樣綜合征的病因尚不十分清楚，可能是多因素和多原因引起的。有報道稱藥物可導致該病。
在特發性系統性紅斑狼瘡（SLE）的發病機制尚未完全闡明的時候，闡明藥物誘發狼瘡樣綜合征的發病機制是壹個困難而復雜的問題。肌肉骨骼疾病最早是在患有該綜合征的家庭成員中發現的，許多家庭成員都有血清學異常。這些患者的癥狀在停藥後仍然存在，這也表明他們有發展為潛伏性狼瘡的自然傾向，但這壹學說並未得到廣泛認可。對普魯卡因胺誘發的這種綜合征的研究表明，這些患者在用藥前 LE 細胞和其他血清反應均為陰性，而在用藥期間轉為陽性。如果在用藥前 ANA 為陰性，在使用普魯卡因胺後進行觀察，大約 50%的 ANA 在用藥 2 至 18 個月後轉為陽性，其中壹些患者出現了輕微的紅斑狼瘡癥狀。這再次表明，該綜合征與所謂的紅斑狼瘡特質無關，只能說是普魯卡因胺引起的紅斑狼瘡樣改變。
引起狼瘡樣綜合征的各種藥物之間沒有化學或藥理****，但除青黴素外，所有藥物都需要大劑量、長期使用（至少2個月）才能引起綜合征。
11 發病機制藥物總劑量過大也可能是壹個致病因素。目前，各種藥物引起狼瘡樣綜合征的機制可分為四類：
11.1 對藥物過敏者以肼屈嗪為例，發現患者可對該藥過敏，即從患者體內證明有循環抗體，將患者的淋巴細胞在體外試驗中可因肼屈嗪的加入而增殖。當藥物代謝延遲時，機體內環境接觸藥物的時間必然延長，更容易引起過敏反應。另外，影響乙酰轉移酶的藥物，除了異煙肼、磺胺二甲氧嘧啶外，還有水拉嗪，即使少量應用也會延遲乙酰化產生抗核抗體（ANA），發生狼瘡樣綜合征。但是，如果長期大量使用該藥物，無論乙酰化是否延遲，產生抗核抗體的幾率並無明顯差異。
11.2 藥物復合物的形成導致 DNA 變性和抗原形成肼屈嗪與可溶性 DNA 形成復合物並改變後者抗原特性的能力已得到公認。然而，藥物 DNA 復合物的抗原特性尚未在試管中得到證實。其他鎮靜劑 DNA 復合物也是人工制造的，例如長波紫外線照射可產生氯丙嗪單鏈 DNA 復合物，氧化劑作用可產生普魯卡因胺 DNA 復合物，但沒有證據表明這些復合物的抗原性會增強。
11.3 DNA 復合物變性會增加免疫原性DNA 復合物在形成後會因其他物理或化學因素而變性，從而增加免疫原性。這在普魯卡因胺誘導的狼瘡樣綜合征中可以看到，針對抗原的抗核抗體的特點是抗核蛋白抗體和抗單鏈 DNA 抗體，而不是雙鏈 DNA 抗體。此外，還有研究表明，普魯卡因胺治療後血清中會出現各種多核苷酸抗體和多核苷酸抗原，如心肌梗死患者在普魯卡因胺治療後不久，血清中出現高滴度的 RNP 抗體，但很快就消失了。此時，單鏈 DNA 抗體變為陽性，可能會出現類似系統性紅斑狼瘡的癥狀。相反，在未使用普魯卡因胺治療的心肌梗死患者中，血清中未證實抗RNP抗體，遊離RNP值呈上升趨勢，說明受損心肌中的遊離RNF只有與普魯卡因胺作用後才能產生免疫原性，形成相應的免疫復合物而致病。
11.4 其他體外試驗表明，肼屈嗪和普魯卡因胺可抑制 DNA 聚合酶 I，服用這類藥物會導致核酸代謝障礙，使 DNA 代謝產物在體內滯留時間延長，從而產生免疫原性作用，進而產生抗核抗體。此外，用這些藥物在體外培養淋巴細胞時發現，這些藥物會抑制胸腺嘧啶進入細胞，從而表明這些藥物會影響 T 細胞免疫系統，最終導致免疫監視系統功能失調而產生抗體。在 30% 的正常人血清中發現了與普魯卡因胺有交叉反應的天然抗體 IgM，而在這種藥物誘發的狼瘡樣綜合征患者中，只有 2% 的人有 IgM。這究竟是由於 IgM 對防禦功能的影響，還是 IgM 的存在與該綜合征有關，還有待進壹步研究。此外，還有壹種理論認為，藥物會使潛伏的病毒感染顯現出來，或影響結締組織的新陳代謝，從而誘發狼瘡樣綜合征。
狼瘡樣綜合征罕見的腎臟受累有兩個可能的原因：要麽該綜合征不產生抗dsDNA抗體，要麽補體結合抗體較少。
12 狼瘡樣綜合征的臨床表現狼瘡樣綜合征在女性中的發病率低於特發性系統性紅斑狼瘡，男女比例為 2:1，中年以上男性更常見。此外，藥物種類不同，發病年齡和性別也不同。
臨床癥狀與特發性系統性紅斑狼瘡基本相似，大多數患者有不同程度的消瘦、乏力、厭食、失眠等全身癥狀。
12.1 發熱半數以上的患者有不同程度的發熱，有時發熱可能是主要的臨床癥狀。發熱可以是疾病的早期表現，隨後出現其他癥狀，也可以與其他癥狀同時出現。
12.2 關節癥狀有關節疼痛、關節炎。四肢所有關節均可受累，具有對稱性和多發性的特點，有時還會出現關節積液。
12.3 肌痛可伴有關節癥狀或單獨出現。身體任何部位的肌肉均可出現肌痛，但四肢和軀幹的肌痛更為明顯。
12.4 漿細胞炎多發性，可累及心包和胸膜，可伴有不同程度的腹膜炎和腹水。漿細胞炎通常發生在關節疼痛之後。可能會出現雙側胸痛、咳嗽、咯血和呼吸困難。肺部聽診可發現單側或雙側呼吸音減弱，有時可聽到胸膜摩擦音，出現心包炎時可聽到心包摩擦音。
12.5 皮膚損害可表現為多形性滲出性紅斑、蕁麻疹、蕁麻疹樣皮疹、紫癜、結節性血管炎、血管性水腫、甲下出血、甲周小血管栓塞引起的壞疽，但很少出現典型的翼狀紅斑（圖 1）。
12.6 網狀內皮系統表現為肝脾腫大、全身或局部淋巴結腫大，淋巴結多為中度腫大，無壓痛。
12.7 其他可伴有雷諾現象、斯約格倫綜合征、皮下結節和胸壁血栓性靜脈炎。
狼瘡樣綜合征的臨床表現因致病因子而異。普魯卡因胺引起的狼瘡樣綜合征胸膜炎和肺部病變的發病率較高；肼屈嗪引起的狼瘡樣綜合征輕度腎損害的發病率相對較高；由解痙鎮靜劑誘發的系統性紅斑狼瘡不僅發病年齡和性別與特發性系統性紅斑狼瘡相似，而且臨床特征也相似，約 40% 的病例會出現翼狀紅斑，淋巴結腫大、多發性漿細胞增多癥和肝脾腫大的發生率與特發性系統性紅斑狼瘡大致相同。
13 狼瘡的並發癥與特發性系統性紅斑狼瘡相似。 13 狼瘡樣綜合征的並發癥狼瘡樣綜合征有時伴有關節積液。它還可能伴有不同程度的腹膜炎和腹水。它還可能伴有雷諾現象、斯約格倫綜合征、皮下結節和胸壁血栓性靜脈炎。漿細胞炎通常發生在關節疼痛之後。多漿細胞血癥和肝脾腫大的發病率也很高。
14 實驗室檢查 14.1 血細胞計數和血沈約 20%的病例出現貧血，30%出現白細胞減少，血小板大多偏低，大多數病例血沈增快。
14.2 尿常規少數病例可出現輕度蛋白尿、管型尿和鏡下血尿。3項中可能有1項、2項或全部陽性。
14.3 生化多數無異常，僅個別病例γ球蛋白升高。
14.4 免疫學檢查（1）LE細胞：約40%的病例LE細胞陽性。
（2）類風濕因子和庫姆試驗：兩者均可陽性。在普魯卡因胺引起的病例中，約有1/3的病例庫姆試驗呈陽性，約有1/2的病例類風濕因子呈陽性，這是這種藥物引起的綜合征的特征。這兩種陽性很少見於其他藥物，因此具有鑒別意義。
（3）抗核抗體：大多數 ANA 陽性。
（4）免疫球蛋白：約1/3的病例IgG、IgA或IgM升高。
（5）總補體（CH50）：急性期和恢復期均正常，可用於與特發性系統性紅斑狼瘡鑒別。
15 輔助檢查X線檢查：胸片顯示不同程度的胸腔積液、心包積液和片狀肺浸潤。
16 狼瘡樣綜合征的診斷在治療其他原發病的過程中，如果患者出現關節癥狀、發熱、心肺癥狀等特發性系統性紅斑狼瘡表現，且有長期接受可引起本綜合征的藥物治療史，並排除繼發感染或機會性感染，應立即停用致病藥物。停藥後，體溫可逐漸降至正常，癥狀消失，結合相關實驗室檢查即可確診。
17 鑒別診斷必須註意狼瘡樣綜合征與下列疾病的鑒別：
17.1 藥物性皮疹尤其是血清病樣反應，以皮疹、關節痛和呼吸道癥狀為特征，常伴有尿常規檢查異常。然而，ANA、RF、血沈、LE 細胞和庫姆試驗均為陰性。
17.2 特發性系統性紅斑狼瘡與狼瘡樣綜合征最大的不同是，本綜合征在停藥後很快緩解，中樞神經系統和腎臟受累較少，即使受累也很輕微，典型的翼狀紅斑狼瘡、雷諾現象、淋巴結腫大和脾腫大發生率低，總補體（CH50）和C3水平正常。
17.3 敗血癥抗生素治療有效，細菌培養多為陽性，ANA、RF 陰性。
17.4 肺結核肺外結核有時找不到病竈，表現為發熱，可有皮疹和關節癥狀，血沈增快，但結核菌素試驗多為陽性，抗結核治療有效。而ANA、RF、LE細胞均陰性，再次停用可疑致病藥物後癥狀不能緩解。
17.5 血液系統疾病尤其是白血病前期、淋巴瘤等，有時表現為高熱、皮損、關節癥狀、貧血、血沈增快及尿檢異常、白細胞增多，可有皮損特征性組織學改變，但無免疫學異常的狼瘡樣綜合征。
17.6 其他藥物誘發類風濕綜合征除誘發藥物性狼瘡樣綜合征外，藥物還可誘發其他類風濕性疾病，如青黴胺可誘發硬皮病、類風濕性關節炎，青黴素可誘發多發性肌炎，苯妥英鈉可誘發狼瘡硬皮病樣重疊綜合征，有些藥物還可誘發結節性多動脈炎樣綜合征。根據這些類風濕綜合征的臨床和組織病理學特點以及相關的免疫學檢查，仍有可能與狼瘡樣綜合征相鑒別。
18 狼瘡樣綜合征的治療壹旦確診為狼瘡樣綜合征，停用致病藥物或改用其他藥物是治療該綜合征最有效的方法。如果停藥後癥狀仍然存在，可以考慮使用激素。激素具有抑制病情發展的作用，可用潑尼松 40～50mg/ d，分次口服，連續使用 1～2 周，可控制病情發展。
19 預後狼瘡樣綜合征預後良好，停藥後多數可恢復正常，很少有後遺癥。但需要註意的是，再次用藥可能會再次誘發疾病。個別患者需要長期的激素維持治療，這可能是藥物誘發的綜合征轉變為特發性系統性紅斑狼瘡的結果。
20 狼瘡樣綜合征的預防在治療疾病的過程中，控制藥物的總劑量是預防狼瘡樣綜合征的關鍵。壹旦確診為狼瘡樣綜合征，立即停用致病藥物或改用其他藥物是防止綜合征發展的最有效措施。
21 相關藥物青黴素、肼屈嗪、苯妥英鈉、異煙肼、普魯卡因、普魯卡因胺、柳氮磺胺吡啶、磺胺二甲氧嘧啶、氯丙嗪、氧氣、強的松
22 相關檢查