?在 DNA 損傷中，最嚴重的是單鏈斷裂和雙鏈斷裂，盡管單鏈斷裂更為常見。這些斷裂如果得不到及時準確的修復，會導致基因組變得不穩定，從而引發癌癥，甚至直接導致細胞死亡。至於雙鏈斷裂，雖然比較少見，但情況比較嚴重，如果不及時修復，細胞的 DNA 就會變得不穩定，最終導致細胞死亡。
?雙鏈 DNA 斷裂的修復主要有兩種類型。壹種是非同源末端連接（NHEJ）修復，這種修復更像是緊急消防員，不管修復是否正確，斷裂的DNA都會被連接起來。這種方法的主要優點是速度快，但非常容易出錯，壹旦出錯，就會對細胞造成毀滅性打擊。另壹種是同源重組（HR）修復途徑。參與這種修復的蛋白質有很多，如 BRCA、ATM、RAD51 等，其中最著名的是 BRCA 蛋白。這是壹種外科手術式的高保真無誤修復。
?同源重組修復（HRR）是壹種重要的 DNA 雙鏈修復機制。電離輻射和其他DNA損傷因子誘導的DNA雙鏈斷裂（DSB）是HRR的強誘導劑，可啟動HRR過程。與其他修復方式相比，HRR利用細胞內成對染色體DNA序列的相似性獲得精確修復。HRR是壹種復雜的信號通路，涉及多個步驟，目前已闡明了由DSB啟動的幾種HR通路 [1] 。
HRD通常指細胞水平上的HRR功能障礙狀態。當HRD存在時，DSB過度依賴於低保真、易出錯的DNA損傷替代修復途徑，如非同源末端連接（NHEJ）、微同源末端連接（MMEJ）和單鏈退火（SSA）途徑，這極易導致核酸序列的插入/缺失、拷貝數異常和染色體交聯。HRD可由HRR相關基因的種系突變或體細胞突變以及表觀遺傳失活等因素引起。
"HRD會產生特異、可量化和穩定的基因組改變，包括可識別的突變、插入/缺失模式、染色體結構異常和基因拷貝數變異，這是目前構建HRD臨床檢測方法的理論基礎。同源重組修復缺陷（HRD）已成為晚期卵巢癌患者臨床應用多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制劑的新型生物標誌物，也可能對乳腺癌和前列腺癌等腫瘤的PARP抑制劑和鉑類藥物的臨床應用具有指導價值。
?惡性腫瘤中HRD的發生率與腫瘤部位、組織學類型和檢測方法密切相關。通過CHORD算法分析轉移性（3504例）和原發性（1854例）泛癌隊列的全基因組測序（WGS）顯示，轉移性癌癥中HRD的發生率為6%，其中卵巢癌的發生率最高（30%），乳腺癌、前列腺癌和胰腺癌的發生率相當、HRR 相關突變的發生率為 6%，其中卵巢癌（30% ~ 50%）和乳腺癌（12% ~ 24%）最為常見，其次是胰腺癌（7.3% ~ 13.0%) 和前列腺癌 (5.3% ~ 13.0%) [3]。
？HRD是壹種穩定的惡性腫瘤分子標記物。對32例早期乳腺癌的81份小型穿刺活檢標本進行了HRD評估，同壹腫瘤的不同穿刺活檢標本之間的HRD評分高度壹致（R 2 =0.98）[4]。對 50 名患者的原發性和復發性卵巢癌組織的 HRD 狀態進行配對分析後發現，同壹患者的原發性和復發性組織的 HRD 評分也有很高的壹致性（R 2 = 0.93）[5]。
HRD臨床檢測可分為三大類：HRR相關基因突變檢測、基因組瘢痕和突變譜分析以及功能性HRD檢測。下表總結了壹些相關研究 [6-7] 。
?壹些 PARP 抑制劑已在全球批準上市，如 FDA 批準的 Olaparib、Rucaparib、Niraparib、Talazoparib，以及最近 NMPA 批準的 Fluzoparib 和 Pamiparib。與此同時，作為 PARP 抑制劑重要療效預測指標的 HRD 臨床檢測也得到了快速發展。
?在 QUADRA 研究中，接受尼拉帕利治療的 98 例 HRD 陽性患者的客觀緩解率（ORR）為 24%，中位預期緩解時間（DOR）為 8.3 個月[8]。PAOLA?1研究中，接受奧拉帕尼+貝伐珠單抗或貝伐珠單抗單藥壹線維持治療的HRD陽性患者的中位PFS分別為37.2個月和17.7個月，而HRD陽性和BRCA突變陰性患者的中位PFS分別為28.1個月和16.6個月 [9] 。在 PRIMA 研究中，HRD 陽性/BRCA 突變組的疾病進展或死亡風險降低了 60%，HRD 陽性/BRCA 野生型組的疾病進展或死亡風險降低了 50% [10] 。這三項研究均使用 Myriad myChoice CDx 確認腫瘤 HRD 狀態，HRD 陽性定義為腫瘤 BRCA1/2 突變和/或 GIS 評分≥42。
ARIEL3研究使用FoundationOne CDx（F1CDx）檢測LOH以確定HRD狀態，高LOH閾值為≥16%，HRD陽性定義為BRCA突變或BRCA-wild型但高LOH。探索性分析顯示，與低LOH患者相比，魯卡帕利維持治療組的高LOH患者的中位PFS延長（9.7個月 vs 6.7個月，P=0.0338），而在安慰劑組，高LOH組和低LOH組患者的中位PFS均為5.4個月[11]。
?PROfound 研究結果顯示，奧拉帕利可將攜帶 BRCA、ATM（由獨立審查委員會評估）、BARD1、RIP1、CDK12、CHEK1/2、FANCL、PALB2、RAD51B/C/D 和 RAD54L 等 HRR 基因致病性或潛在致病性突變的 mCRPC 患者的疾病進展或死亡風險降低 66%，並改善了 PFS [12]。
此外，基於Myriad myChoice?CDx, FoundationFocusTM CDx或類似方法的乳腺癌和胰腺癌HRD狀態評估的臨床應用仍在探索中。