1、掩蓋病情。如果在未經醫生診治之前濫用止痛藥，雖然暫時疼痛的感覺可以減輕，但有可能掩蓋疾病特有的癥狀，給醫生診斷帶來困難而貽誤病情。
2、容易成癮。壹些止痛藥尤其是高效止痛藥，長期應用成癮，即對此種藥物產生依賴性。尤其應註意的是以曲馬多為代表的中樞性止痛藥，以二類精神藥品上市，在臨床上廣泛使用，認為很安全。但近幾年來臨床研究證明，不合理使用也會成癮，因此，在使用時應予註意。
3、引起過敏反應。許多止痛藥可引起哮喘、蕁麻疹、過敏性鼻炎等，特異體質者可出現血管神經性水腫等過敏反應。
4、損害造血系統。壹些止痛藥長期或過量服用，可對造血系統及白細胞造成損害，引起粒細胞減少、再生障礙性貧血、凝血障礙等疾病。
5、胃黏膜損害。長期或大量服用止痛藥，尤其是空腹使用後，可出現上腹不適、惡心、嘔吐、飽脹、食欲減退等消化不良癥狀。嚴重的可致胃黏膜損害，引起胃出血。有資料顯示，長期口服非甾體抗炎藥的患者中，大約有10%～25%的病人發生消化性潰瘍，其中有小於1%的患者出現嚴重的並發癥如出血或穿孔。
6、引起中毒性肝炎。在治療劑量下，能導致10%的患者出現肝臟輕度受損，長期或大量服用撲熱息痛可影響肝功能，引起中毒性肝炎。
7、導致腎功能不全和間質性腎炎。長期或大量服用含有非那西丁的解熱止痛合劑，可引起腎乳頭壞死及腎間質炎性改變性腎病。近年來，國內外有許多因服用止痛藥發生腎毒性作用的報道，其中主要是止痛藥抑制了前列腺素合成，導致腎功能不全和間質性腎炎。目前止痛藥引起的腎功能不全已占藥物引起的腎功能不全的37%，而且服藥長達3個月就可引發，其中消炎痛制劑引起的腎損害占大多數。
8、誘發腫瘤。壹些止痛藥長期服用可誘發腎乳頭癌、腎盂癌、膀胱癌等。
9、神經系統不良反應：可出現頭痛、頭暈、耳鳴、耳聾、弱視、嗜睡、失眠、感覺異常、麻木等。有些癥狀不常見，如多動、興奮、幻覺、震顫等，發生率壹般小於5%。
10、誘發心血管系統疾病。有研究發現，非甾體抗炎止痛藥能明顯幹擾血壓，使平均動脈壓上升。另有報道，服用羅非昔布18個月後，患者發生心血管事件（如心臟病發作和中風）的相對危險性增加。 11、妊娠期的不良反應。非甾體抗炎止痛藥被認為是誘發妊娠期急性脂肪肝的潛在因素；孕服用阿司匹林可導致產前、產後和分娩時出血；吲哚美辛可能會引起某些胎兒短肢畸形、陰莖發育不全。
12、損害聽力。長期服用止痛藥可致聽力下降。