原料藥的質量是藥品質量的基礎，其質量不能僅依靠最終的質量標準來控制和保證，還必須對整個制備過程加以控制。結合目前原料藥的審報情況，分析整理出以下問題，提請申報者關註：（壹）合成工藝 1、缺乏對合成用起始原料、關鍵原料的合理控制。起始原料內控標準的制訂不僅僅是研究資料完整性的壹個方面，更重要的是有利於申報單位加強對原料藥合成的 起點控制，最大限度地降低可能引入的雜質，保證終產品的純度。審評中發現申報資料部分研究單位往往忽視制訂起始原料的內控標準，或者即使制定，也不是結合 起始原料的工藝設定合理的質控項目（比如未結合工藝，制定相應的雜質控制以及殘留溶劑控制）。2、缺少反應終點的監測方法與中間體質控方法。對於反應終點的監測以及中間體的控制，是構成產品質量控制體系的壹部分重要內容。建議研發者盡量采用TLC等方法監測反應進程，對關鍵中間體應建立HPLC法等定量分析方法進行質控，以保證工藝與質量的穩。尤其需要強調的是目前手性原料的合成中，對引入手性的原料、中間體的控制過於粗略。研究單位多采用比旋度的方法對手性原料藥合成中的關鍵原料及中間體進行 光學活性控制，但比旋度對光學純度的質控而言，是個較為粗略的指標，其數值受樣品的化學純度、水分等的影響而會產生較大的波動，無法較準確體現樣品的光學 純度。同時，由於手性藥物尤其是多個手性中心的藥物空間結構確證以及質量控制僅依靠終點控制有壹定難度，通常尚需結合起始材料以及中間體的情況進行判斷， 故建議此類藥物合成中采用手性HPLC法、毛細管電泳等更具專屬性的方法控制相關樣品的光學純度。（二）、結構確證 1、結構確證中的對照品問題：結構確證不壹定都要使用對照品，在沒有對照品時，只需根據結構確證的壹般原則：在全面分析化合物結構特征的基礎上，結合制備 工藝、文獻數據等已有的研究信息，選擇針對性強的分析方法來確證化合物的結構。如果選用對照品，則需關註對照品選擇的合理性：如以自研產品精制後樣品作為 對照品，對結構確證而言，無專屬性及特異性意義，因此並不適宜作為結構確證時的對照品；以上市制劑中提取、精制的原料為對照品，可作為部分結構確證時使 用，但由於提取、精制用溶劑及方法的差異，此類對照品與樣品有可能存在晶型等方面的差異，故不適宜作為DSC、TG、粉末X－射線衍射等測定時的對照品。2、對口服固體制劑所用的難溶性原料藥，缺少對樣品晶型的研究晶型不同，可能會影響到產品的穩定性以及溶解性（最終影響生物利用度），為減少臨床研究 的風險，建議對難溶性藥物加強晶型研究。可采用不同的精制方法獲取具有潛在晶型差異的樣品，並對這些樣品進行IR或粉末X－射線衍射測定以確定樣品是否具 有多晶型，對具有多晶型的樣品盡可能選擇成熟路線制備晶型熱力學穩定的樣品作為制劑的原料，同時應兼顧不同晶型樣品的溶解度。（三）質量研究與質量標準 該部分研究是存在問題最多的部分，最突出的是有關物質、殘留溶劑方法建立的合理性、可操作性及質量可控性。1、有關物質檢查：有關物質檢查，包括對產品中殘留合成原料、中間體、副產物及可能的降解產物的檢查，是控制藥品質量的重要指標，同時也是藥品穩定性評價中需重點考察的項目。其方法學研究需關註以下幾個項目：（1）有關物質檢查波長的選擇：當采用HPLC法，檢測器為紫外檢測器時，檢測波長選擇是否合理直接影響到雜質種類、數量的檢出，因此檢測波長的選擇是 方法學研究的重要內容。審評中常見的問題包括： 直接或間接地以主成分的最大吸收波長作為檢測波長，由於有關物質檢查的對象是雜質，若將主藥的最大吸收波長確定為檢測波長，則雜質在此波長下的吸收可能偏 低，某些雜質甚至無吸收，這樣會造成對雜質含量的低估甚至漏檢，從而不能反映產品的真實質量。以樣品進行破壞性試驗（酸、堿、熱、光照、氧化等）後的溶液 做紫外掃描，將掃描圖譜中最大吸收波長確定為有關物質的檢測波長。因破壞性試驗後溶液中存在尚未破壞的主藥、降解產物、輔料等，此溶液的紫外吸收為各成分 紫外吸收的加和，並不能反映降解產物的紫外吸收特性。由於未破壞主藥所占比例較大，故破壞性試驗後溶液的最大吸收波長壹般仍為主藥的最大吸收波長。因此在有關物質檢查的波長選擇時，首推通過二極管陣列檢測器考察合成用原料、各中間體、各降解產物、主藥的紫外吸收特征，或至少通過紫外掃描的方法考 證上述各樣品的紫外吸收特征，選擇雜質與原料相近的響應值處的波長為有關物質檢查波長。對於響應值相差較大的雜質，應建立相應的檢查方法及檢測波長，或采 用加校正因子的自身對照法。（2）流動相篩選及方法學驗證：從目前原料藥的審報情況來看，在流動相篩選及方法學驗證中，采用強力破壞以獲得各種降解產物，並考查各降解產物與主藥的分 離度的方法已被申報單位接受並認同，易被申報單位忽視的是對合成用原料、中間體與主藥間分離度的考證。而對於原料藥而言，這恰恰是原料藥流動相篩選及考證 的重點，尤其是對於已有國家標準的原料藥，驗證國家標準終收載的有關物質檢查方法是否適合自研產品的檢驗，由於合成工藝的可能不同，需重點驗證合成用起始 原料、中間體同主藥的分離情況。2、殘留溶劑：原料藥中的殘留溶劑系指在原料藥生產中使用，但在工藝過程中未能完全去除的有機溶劑。申報情況反映對於殘留溶劑的檢查可能存在以下問題：（1）研究內容不全面：未進行或只進行部分殘留溶劑的檢測，原料藥中殘留的有機溶劑特別是二類以上溶劑可能會對藥物的安全性產生重大影響，其研究的重要性 不言而喻，由於歷史原因，部分國家標準未制定有機溶劑檢查項，但隨著藥檢技術的發展和對殘留溶劑認識的提高，殘留溶劑研究成為必要的研究項目，需根據考察 結果（尤其是大生產樣品的檢驗結果）確定是否應將該項檢查定入質量標準。對制劑過程中使用的有機溶劑也建議考察其殘留情況，特別是脂質體、緩、控釋微丸包 衣過程使用的有機溶劑更應引起註意。壹般情況下壹類溶劑應禁止使用，如要使用，必須首先進行替代試驗，證明在合成工藝中無法用其他溶劑替代。壹類不論是在 起先還是後續的反應中使用，均應在產品中檢測控制。（2）方法學研究不完整：采用GC頂空法進行測定時，研究過程中往往忽視兩個非常重要的參數：頂空的平衡溫度和平衡時間。平衡溫度影響分配系數，並與平衡 時間相關，略高的平衡溫度可以縮短平衡時間。平衡時間本質上取決於被測組分分子從樣品基質到氣相的擴散速度，由於樣品的性質千差萬別，因此平衡時間難以預 測，需通過壹定平衡溫度下的試驗確定，以保證樣品中有機溶劑的充分釋出。通過研究確定合理的平衡溫度與平衡時間保是保證頂空法測定殘留溶劑結果可靠性的重 要前提。（3）檢測器選擇不當：氣相的檢測器用於殘留溶劑的測定時最常用的是火焰離子化檢測器（FID）、熱導檢測器（TCD）、電子捕獲檢測器（ECD）。申報 資料中存在的主要問題是忽視研究對象的結構特征，不加研究及選擇地使用某壹種檢測器，如被研究對象是三氯甲烷、四氯化碳等僅含壹個活潑氫或不含活潑氫的化 合物，卻采用了FID檢測器，導致測定結果的不可靠。（四）穩定性考察1、考察項目設置不合理：穩定性研究的考察項目應選擇在藥品保存期間易於變化，並可能會影響到藥品的質量、安全性和有效性的項目，以便客觀、全面地反映藥 品的穩定性。根據藥品特點和質量控制的要求，盡量選取能靈敏反映藥品穩定性的指標。目前申報情況反映，有些申報單位易忽視產品的特點，僅以常規或專屬性較 差的考察項目代替樣品個性的考察，如對手性藥物不考察光學異構體的變化或僅以比旋度進行粗略考察，對於易吸濕的藥物不進行水分或幹燥失重檢查，無法全面、 真實反映樣品的穩定性。2、穩定性研究中采用的方法與質量標準的方法不壹致。質量標準中的方法是研究者在研發中，經過比較，認為相對合理的、可控制產品質量的方法，因此，兩部分 研究中方法應盡量保持壹致，以加強對結果的判斷。如產品在研發過程中，質控方法進行了修訂，需要分析方法變更前後對檢驗結果的影響。徐州宏鑫醫藥化工有限公司位於風景秀麗的徐州工業園區，園區地理位置優越，交通便利。
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