1、氟尿嘧啶5-Fu及其衍生物
氟尿嘧啶類抗腫瘤藥(5-Fu)自1957年由Duschinsky等合成以來，是臨床應用最廣泛的藥物之壹。包括結直腸癌在內的多種惡性腫瘤(尤其是消化道腫瘤)的治療，5-Fu均扮演著重要角色。5-Fu屬於抗代謝腫瘤藥物，能模擬正常代謝物質，與有關代謝物質發生特異性拮抗作用。5-Fu的作用機制主要是抑制脫氧胸苷酸合成酶(TS)，被活化轉變為氟脫氧尿苷酸(FdUMP)，FdUMP替代脫氧尿苷酸(duMP)與TS及5-Fu，10-甲酸四氫葉酸(CH2FH4)形成不易解離的三聯復合物，不能合成脫氧胸苷酸(dTMP)，影響DNA的合成，從而發揮抗腫瘤作用。5-Fu主要作用於細胞的S期，但也可以在體內轉化為5-氟尿嘧啶核苷後，幹擾蛋白質合成，所以對其他各期細胞也有作用。影響5-Fu的幾個酶：(l)脫氧胸苷酸合成酶(TS):據前所述和大量的臨床及臨床前研究證實:TS與腫瘤對5-Fu化療敏感性有關，是以氟尿嘧啶睫為基礎化療療效和預後指標的。氟尿嘧啶耐藥的主要機制是Ts過表達。可以說在結直腸癌術後患者中，無論期別，以5-Fu為基礎的化療，TS低表達的的患者有更高的有效率和中位生存時間。但是在2005年ASCO年會上壹項回顧中， 1326例II、III期術後患者，僅在IIIC期亞組發現TS低表達患者能從5-Fu為主的化療中獲益。這可能與微轉移竈的Ts表達有關.所以說Ts高表達患者僅行手術治療是不夠的，還需要輔助化療。(2)二氫吡啶脫氫酶(DPD):DPD是5-Fu代謝的限速酶，進入人體的5-Fu多在肝臟代謝，超過80%經過DPD代謝成二氫氟尿嘧啶，再分解，排除體外。它與5-Fu的清除率、化療的毒性、化療的療效密切相關，DPD缺乏的患者可能會出現致命性的毒性。有報道，在體外和體內轉移瘤模型中均證實了腫瘤中的DPD活性是決定腫瘤是否對5-Fu敏感的重要因素。McLcod等報道結腸腫瘤組織與正常結腸組織的DPD活性比值約為0.76，這可作為預測腫瘤是否對5-Fu耐藥的壹個標誌，比值越高耐藥的可能性就越大。關於腫瘤組織中DPD表達與輔助化療獲益關系的研究，有文獻記錄II、III期結直腸癌中DPD低表達患者，術後接受5-Fu為基礎的輔助化療較單純手術可提高5年生存率，這主要是DPD低表達腫瘤生長較快，對5-Fu化療敏感。
5-Fu衍生物包括三類：(l)需經肝藥酶代謝的氟化嘧啶衍生物:喃氟啶(FT-207)、雙喃氟啶，它們都是5-Fu的無活性前體，在體內經肝藥酶及細胞色素(P-50)系統降解逐漸轉變為5-Fu發揮作用。其他的如優福啶(UFD)、替吉奧(S-l)等。UFD是FT-207與尿嘧啶1:4的復合制劑，尿嘧啶可阻斷FT-207的降解而特異性地提高腫瘤組織中的5-Fu及其活性代謝產物的濃度。S-l是由日本開發的，已被美國FDA批準用於結直腸癌II、III期臨床研究。S-l是由FT-207加5-氯-2，4-羥吡啶 (CDHP)和Oxonic酸組成，CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從FT釋放出來的5-Fu的分解代謝，有助於長時間維持血中和腫瘤組織中5-Fu有效進而延長5-Fu血濃度維持時間，從而取得與5-Fu持續靜脈輸註類似的療效。Oxonic酸能夠阻斷5-Fu的磷酸化.口服給藥之後，Oxouic酸在胃腸組織中具有很高的分布濃度，從而影響5-Fu在胃腸道的分布，進而降低5-Fu的消化道毒性。抗癌作用超過5-Fu或UFD，與順鉑有高度協同作用。Ohtsu[l4]報道日本初治結直腸癌62例臨床II期研究結果，S-1用法:體表面積<1.25 m2者，40mg，bidx28d;
2、生化調節劑
亞葉酸鈣(LV)是核酸合成的重要輔酶，本身對腫瘤沒有作用。自1978年Waxmans首次報道它作為dUMP摻入的抑制增強劑而增強5-Fu的活性，被認為是近20年來發現的最有效的生物調節劑。LV主要通過與5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸(5-FdUMP)和TS形成穩定的三重復合物，從而抑制DNA的合成，增強5-Fu對結直腸癌和其他腫瘤的細胞毒作用，臨床有效率18.8%~48%，比5-Fu單劑(7%~16.9%)有明顯提高，中位生存期也有所延長。Lv給藥2小時血中濃度可達到峰值，此時采用5-Fu靜脈滴註，使其不斷的作用於癌細胞的S期，可增加抑制作用。兩者聯合用藥己成為結直腸癌化療的基礎用藥。其他如氨甲碟吟(MTX)、順鉑(DDP)、幹擾素、左旋咪唑等作為5-Fu的生化調節劑，同樣也可產生細胞毒作用。
3、鉑類抗癌藥物
主要代表是順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(L-OHP)，其中順鉑[順式二氯二氨合鉑 (II)cisplatin]是第壹代鉑類抗癌藥物，具有明顯的抗癌活性，並通過臨床驗證，其對多種腫瘤有良好的治療效果，已成為目前世界各國臨床上最為有效的抗癌藥物之壹，但受其對於腎功能損傷，胃腸道反應，耳毒性等毒副作用影響，使用受到限制。卡鉑[l，l-環丁烷二羧酸二氨合鉑(II)，Carboplatin]是第.二代鉑類抗癌劑，於1986年上市，並在臨床上得到廣泛的應用，與順鉑相比，卡鉑水溶性較好，對神經和腎臟毒性較小，但在臨床研究中，與順鉑存在交叉耐藥性。 奧沙利鉑(L-OHP)是繼順鉑、卡鉑之後的第三代鉑類抗癌藥，分子式C8H14N2O4Pt，順鉑結構上的氨基環被l，2-二氨環己烷基團取代，以DNA為靶點，與DNA鏈上的G***價結合形成鏈內、鏈間交聯及DNA蛋白質聯，損傷DNA，阻斷其復制和轉錄，導致癌細胞死亡。在體外及體內的臨床前研究表明，L-OHP對多種腫瘤細胞有抗腫瘤的作用，包括對順鉑耐藥的細胞株，尤其對結直腸癌的細胞株有明顯的抑制作用。臨床研究也顯示，L-OHP與氟尿嘧啶類藥物有協同或相加作用，包括對5-Fu耐藥的腫瘤也有效。L-OHP主要的毒副作用是神經毒性，表現為感覺異常，末梢和外周感覺遲鈍、麻木甚至疼痛，寒冷可誘發加重，治療間歇期壹般可以消退，患者可以耐受，骨髓抑制輕，沒有腎毒性，常規劑量不需水化，惡心嘔吐發生率比順鉑低，不產生心臟毒性及嚴重聽力障礙。由於L-OHP具有水溶性高、毒性低、抗癌譜廣等特點，國外已進入II期臨床試驗，研究證實單藥奧沙利鉑(L-OHP)壹線治療已進入II期臨床試驗，研究證實單藥奧沙利鉑(L-OHP)壹線治療晚期結直腸癌有效率20%~25%，二線治療晚期大腸有效率10%，聯合5-氟尿嘧啶(5-Fu)與亞葉酸鈣(LV)二線治療晚期結直腸癌有效率32%~58%。國內的多中心II期臨床試驗結果，聯合治療的有效率為34.4%。含L-OHP和5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亞葉酸鈣(LV)的化療方案被認為是現階段治療結直腸癌的經典方案。