替米沙坦理化性質

中文名稱: 替米沙坦

中文別名： 4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯並咪唑-2-基)苯並咪唑-1-基]甲基}聯苯基-2-羧酸

英文名稱： Telmisartan

英文別名： 4'[(1,4'-Dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1H-benzimidazol]-1'-yl)methyl][1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid

CAS號： 144701-48-4

分子式： C33H30N4O2

分子量： 514.62

替米沙坦是壹種新型的降血壓藥物，是壹種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑。替米沙坦替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）高親和性結合。替米沙坦在ATⅠ受體位點無任何部位激動劑效應，替米沙坦選擇性與ATⅠ受體結合，該結合作用持久。替米沙坦對其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體）無親和力。上述其它受體的功能尚未可知，由於替米沙坦導致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。替米沙坦不抑制血管緊張素轉換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強導致的不良反應。在人體給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高。抑制效應持續24小時，在48小時仍可測到。首劑替米沙坦後3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始後4周可獲得最大降壓效果，並可在長期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數天後血壓逐漸恢復到治療前水平，而不出現反彈性高血壓。在直接比較兩種高血壓藥物的臨床試驗研究中，替米沙坦治療組的患者幹咳發生率顯著低於血管緊張素轉換酶抑制劑治療組。

臨床藥效及特點：

1 藥代動力學顯示：作用迅速(0.3h)，持續時間長 (35.4h)，降壓時對心率的影響小

2 同依那普利比較：降壓效果優於依那普利，兩者同利尿劑合用，效果仍為替米沙坦好，且咳嗽發生率少

3 同賴諾普利比較：降壓(收縮壓和舒張壓)效果更為明顯，咳嗽發生率替米沙坦組（16%）明顯低於賴諾普利組（60%）

4 同阿替洛爾比較：降壓效果相當，副作用(陽痿和疲勞)發生率低

5 同氨氯地平比較：替米沙坦組在服藥後的四小時內和早上六點到十二點顯著性地降低心率

總之替米沙坦與其它類抗高血壓藥物相比有以下特點：

具有受體作用的專壹性

抗高血壓作用顯著

具有良好的利尿作用

能改善心肌狹窄障礙

用藥安全，耐受性良好 l1日1次，服用方便

專利及行政保護：

1 替米沙坦系由由德國Boehringer Ingelheim制藥公司原研，1991年獲準德國專利EP502,314， 1998年11月首先批準在美國上市，而後有在德國、菲律賓、澳大利亞、比利時、英國等國上市

2 沒有在中國申請專利和行政保護

3 開發本品不存在知識產權問題

藥品名稱

通用名稱：替米沙坦片

英文名稱：Telmisartan Tablets

漢語拼音：Timishatan Pian

成份

本品主要成份為：替米沙坦，其化學名稱為：4’-[(1,4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H-苯並咪唑]-1’-基）-甲基]-[1，1’-二聯苯基]-2-羧酸。

分子式：C33H30N4O2

分子量：514.63

性狀本品為白色或類白色片。

適應癥用於原發性高血壓的治療。

規格40mg

用法用量

成人

應個體化給藥。常用初始劑量為每次壹片（40mg），每日壹次。在20～80mg的劑量範圍內，替米沙坦的降壓療效與劑量有關。若用藥後未達到理想血壓可加大劑量，最大劑量為80mg，每日壹次。

本品可與噻嗪類利尿藥如氫氯噻嗪合用，此類利尿藥與本品有協同降壓作用。因替米沙坦在療程開始後四至八周本品才能發揮最大藥效，因此若欲加大藥物劑量時，應對此予以考慮。

腎功能不全的病人

輕或中度腎功能不良的病人，服用本品不需調整劑量。

替米沙坦不通過血過濾消除。

肝功能不全的病人

輕或中度肝功能不良的病人，本品用量每日不應超過40mg。

老年人

服用本品不需要調整劑量。

兒童和青少年

對於兒童和18歲以下的青少年，本品的安全性數據尚未建立。

不良反應

在安慰劑對照試驗中，替米沙坦（41.4%）的不良事件總發生率和安慰劑（43.9%）相似。不良事件的發生和劑量無相關性，與患者性別、年齡和種族亦無關。

以下所列的不良反應是從臨床試驗中接受替米沙坦治療的5788名高血壓患者累計得到的。

不良反應按發生頻率分為：

非常常見（＞1/10）；常見（＞1/100，＜1/10）；少見（＞1/1000，＜1/100）；罕見（＞1/10000，＜1/1000）；非常罕見（＜1/10000）

全身反應：

常見：後背痛（如坐骨神經痛）、胸痛、流感樣癥狀、感染癥狀（如泌尿道感染包括膀胱炎）

少見：視覺異常、多汗

中樞和外周神經系統：常見：眩暈

胃腸道系統：

常見：腹痛、腹瀉、消化不良、胃腸功能紊亂

少見：口幹、胃腸脹氣

肌肉骨骼系統：

常見：關節痛、腿痙攣或腿痛、肌痛

少見：腱鞘炎樣癥狀

神經系統：少見：焦慮

呼吸系統：

常見：上呼吸道感染包括咽炎和鼻炎

皮膚和附件系統：

常見：皮膚異常如濕疹

另外，自替米沙坦上市後，個別病例報告發生紅斑、瘙癢、暈厥、失眠、抑郁、胃部不適、嘔吐、低血壓、心動過緩、心動過速、呼吸困難、嗜酸粒細胞增多癥、血小板減少癥、虛弱、工作效率下降。與其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑相似，極少數病例報道出現血管性水腫、蕁麻癥和其它相關不良反應。

實驗室發現：

與安慰劑相比，替米沙坦治療組偶有發現血紅蛋白下降或尿酸升高。血肌酐或肝臟酶的升高替米沙坦和安慰劑相似或低於安慰劑。

禁忌

◆對本品活性成分及任壹種賦形劑成分過敏者

◆妊娠中末期及哺乳者

◆膽道阻塞性疾病患者

◆嚴重肝功能不全患者

◆嚴重腎功能不良患者（肌酐清除率＜30ml/分鐘）

註意事項

肝功能不全

本品不得用於膽汁淤積、膽道阻塞性疾病或嚴重肝功障礙的患者，因為替米沙坦絕大部分通過膽汁排泄，而這些患者對本品的清除率可能降低。本品應慎用於輕中度肝功能不全患者。

腎血管性高血壓

對於雙側腎動脈狹窄或單側功能腎腎動脈狹窄的病例，使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥物其導致嚴重的低血壓和腎功能不全的危險性增高。

腎功能不全和腎移植患者

本品不得用於嚴重腎功能不全患者（肌酐清除率＜30ml/分鐘，參見禁忌）。對於腎功能不全的患者，使用本品期間，應定期檢測血鉀水平及血肌酐值。尚無新近進行腎移植後短期內的患者使用本品的資料。

血容量不足患者

對於因使用強利尿劑治療、限鹽飲食、惡心或嘔吐引起血容量不足或血鈉水平過低的患者，服用本品，特別是初次服用後，可能導致癥狀性低血壓。因而，在使用本品之前，應先糾正血鈉及血容量水平。

與刺激腎素-血管緊張素-醛固酮系統有關的其它情況

對於血管張力以及腎功能主要依賴於腎素-血管緊張素-醛固酮系統活性的病人（如嚴重充血性心力衰竭或包括腎動脈狹窄的潛在腎臟疾病的患者），使用可影響該系統的藥品，可引起急性低血壓，高氮血癥，少尿，或罕見急性腎功能衰竭。

原發性醛固酮增多癥

抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的抗高血壓藥物通常對原發性醛固酮增多癥的患者無效。因此本品不推薦用於該類患者。

主動脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病

與使用其它血管擴張劑相同，主動脈瓣或二尖瓣狹窄、阻塞性肥厚性心肌病患者使用本品應特別註意。

電解質不平衡：高鉀血癥

使用可影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統的藥品，可能引起高鉀血癥，尤其對於腎功能不良和/或心衰及糖尿病患者。但對於有此危險性的患者，服用本品期間，應嚴密監測血鉀水平。

基於使用其它影響腎素-血管緊張素系統藥物的經驗，本品與保鉀類利尿藥、鉀離子補充劑、含鉀的鹽替代品或其它可升高血鉀水平的藥物（如肝素）合用可致血鉀水平升高，因此與本品合用應謹慎（參見藥物相互作用）。

其它

與血管緊張素轉換酶抑制劑相類似，本品與其它血管緊張素拮抗劑的降壓效果在黑人低於對其他人種的療效，這可能與黑人高血壓人群的低腎素狀態占較高優勢有關。

和其它抗高血壓藥物壹樣，對於患有缺血性心臟病或缺血性心血管疾病的患者，過度降壓可以引起心肌梗塞或中風。

對駕駛和操作機器的影響

未研究本品對駕駛和操作機器的影響。但是在駕駛或操作機器時必須註意，抗高血壓治療有時會引起頭暈和瞌睡。

孕婦及哺乳期婦女用藥

妊娠期使用

尚無足夠數據顯示本品能否用於妊娠婦女。動物試驗未顯示致畸性，但顯示胚胎毒性。因此，慎重起見，在妊娠前三個月不要使用替米沙坦。在計劃妊娠之前，應采取適宜的替代療法。

在妊娠的中末期（第二及第三個三個月期間），直接作用於腎素-血管緊張系統的藥物可導致胎兒的損傷甚至死亡，因此替米沙坦禁用於妊娠中末期。壹旦確診妊娠，應盡快停用本品。

哺乳期使用

由於本品是否經乳汁排出尚不得而知，故哺乳期間禁用本品。

兒童用藥未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

老年用藥未進行該項實驗且無可靠參考文獻。

藥物相互作用

1、鋰劑

鋰劑與血管緊張素轉換酶抑制劑合用，可引起可逆性的血鋰水平升高和毒性反應。也有個別病例是鋰劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑合用引起的。因此，鋰劑和本品合用須慎重。如需合用，則合用期間應監測血鋰水平。

2、有些藥物可影響血鉀水平或引起高血鉀癥（如ACE抑制劑、保鉀類利尿藥、鉀離子補充劑、含鉀的鹽替代品、環孢菌素A或其它藥物如肝素鈉）；如果本品需與這些藥物合用，建議監測血鉀水平。基於使用其它影響腎素-血管緊張素系統藥物的經驗，本品與上述藥物合用，可致血鉀水平升高（參見註意項）。

3、藥代動力學試驗已經研究了本品與地高辛、華法林、氫氯噻嗪、格列苯脲、布洛芬、撲熱息痛、氨氯地平等藥物的相互作用。可升高地高辛平均波谷谷血藥濃度20%（個別病例升高39%），因此須監測地高辛血漿濃度。

4、本品可加強其它抗高血壓藥物的降壓效果。其它臨床上有意義的相互作用尚不能證實。

5、基於其藥理學特性，下述藥物可加強抗高血壓藥物包括替米沙坦的降壓效果：巴氯芬、氨磷汀。另外，酒精、巴比妥類藥物、鎮靜安眠藥或抗抑郁劑可增強體位性低血壓效應。

6、當與替米沙坦合用時，辛伐他汀代謝物（辛伐他汀酸）的Cmax有輕度升高（1.34倍）且消除加速。

藥物過量

尚無過量使用的病例報告。替米沙坦過量最可能的表現是低血壓和心動過速；心動過緩也可能發生。替米沙坦不能經血液透析消除。壹旦發生過量，應對患者做密切觀察，並做對癥和支持治療。治療應根據服藥的時間和癥狀的嚴重性。推薦的措施包括催吐和/或洗胃。活性炭治療過量可能有效。應密切監測血電解質和肌酐。若發生低血壓，患者應平臥，並盡快補充鹽分和擴容。

藥理毒理

藥理作用

替米沙坦是壹種口服起效的，特異性血管緊張素Ⅱ受體（AT1型）拮抗劑，與血管緊張素Ⅱ受體AT1亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點）呈高親和性結合，該結合作用持久，但無任何部分激動劑效應。由於替米沙坦導致血管緊張素Ⅱ水平增高，從而可能引起的受體過度刺激效應亦不可知。替米沙坦可致血醛固酮水平下降。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道。血管緊張素轉換酶（激酶Ⅱ）亦可降解緩激肽，由於替米沙坦不抑制血管緊張素轉換酶，故不會出現緩激肽作用增強導致的不良反應。替米沙坦對其他受體（包括AT2和其它特征更少的AT受體，功能尚不清楚）無親和力。

在人體，給予80mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高，抑制效應持續24小時，在48小時仍可測到。

首劑替米沙坦後3小時內降壓效應逐漸明顯。在治療開始後4周可獲得最大降壓效果，並可在長期治療中維持。

動態血壓檢測顯示，服藥後降壓效果持續超過24小時，包括下次給藥前的4小時。這壹結果在安慰劑對照的臨床實驗研究中得到證實：服用替米沙坦40mg和80mg後波谷與波峰的比值持續地在80%以上。

恢復到基線SBP有明顯的劑量-時間依賴關系。此方面關於DBP的數據不壹致。

對於高血壓患者，替米沙坦可降低收縮壓及舒張壓而不影響心率。替米沙坦的抗高血壓效果與其它類型的抗高血壓代表藥物具有可比性。（臨床實驗研究進行了替米沙坦與氨氯地平，阿替洛爾，伊那普利，雙氫氯噻嗪，氯沙坦和賴諾普利的比較。）

替米沙坦治療如突然中斷，數天後血壓逐漸恢復到治療前水平，不出現反跳性高血壓。

在直接比較兩種抗高血壓藥物的臨床實驗研究中，替米沙坦治療組的患者幹咳發生率顯著低於血管緊張素轉換酶抑制治療組。

替米沙坦對於改善死亡率和心血管疾病患病率的作用目前尚未可知。

毒理研究

在臨床前安全性研究中所用的劑量，與臨床治療劑量相當，能引起紅細胞指數（紅細胞，血紅蛋白，紅細胞壓積）降低和腎臟血液動力學改變（血尿素氮與肌酐增加）以及血壓正常的動物血鉀升高。在狗可見腎小管擴張及萎縮。大鼠和狗也可見消化道粘膜損傷（糜爛，潰瘍或炎癥）。這些藥理學不良反應，從臨床前研究得知是血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ拮抗劑***有的反應，可以使用口服鹽類補充劑預防。

在上述兩種屬都可見血漿腎素活性增高與腎小球近球細胞肥厚/增生。上述變化，亦是血管緊張素轉換酶抑制劑和其它血管緊張素Ⅱ拮抗劑***有的反應，無臨床特異性。

動物實驗顯示，替米沙坦對於胎仔產後發育有些潛在的不良影響，包括體重減輕，睜眼延遲，死亡率增高。

體外實驗未發現致突變性和相關的誘變活性，在小鼠和大鼠試驗中未發現致癌性。

藥代動力學

吸收：

口服後，替米沙坦被迅速吸收，絕對生物利用度平均值約為50%。替米沙坦與食物同時攝入時，藥時曲線下面積（AUC0-∞）面積減少6%（40mg劑量）到19%（160mg劑量）。空腹或飲食狀態下服用替米沙坦3小時後血漿濃度近似。AUC的輕度降低不會引起療效降低。

劑量和血漿水平無線性關系。在40mg以上劑量時出現Cmax與AUC輕度的不成比例增高。

性別不同，血漿濃度不同。女性與男性相比Cmax與AUC分別高出近2-3倍。

分布：

替米沙坦大部分與血漿蛋白結合（＞99.5%），主要是白蛋白與α-1酸糖蛋白。平均穩態表觀分布容積（VSS）約為500L。

代謝：

替米沙坦通過母體化合物與葡糖苷酸結合代謝。結合產物無藥理學活性。