小小的銀杏葉，能夠蘊藏多大能量？銀杏葉中含有治療心腦血管疾病的有效成分，在中醫藥領域有著成熟應用。如今，邁出過去的“湯湯罐罐”，運用銀杏葉中有效成分研制更有針對性、效率更高的藥物成為新壹代中醫藥創新者們 探索 的方向，江蘇康緣藥業股份有限公司（下稱康緣藥業）獲得第二十壹屆中國專利金獎的“含有銀杏內酯的制劑及其制備工藝”（專利號：ZL 02128962.X）就是這樣壹件彰顯著中藥創新力量的專利。
“對於科研人員來說，研發壹個重大新藥就像壹場漫長的馬拉松，誰跑到最後、誰能跑贏都要經受重重巨大考驗，但我沒想到銀杏二 萜 內酯葡胺註射液的問世竟然這麽難。” 該項目的負責人康緣藥業董事長、中藥制藥過程新技術國家重點實驗室主任肖偉講述著其專利金獎背後的故事。
突破創新瓶頸 攻克技術難 題
研究表明，拮抗血小板活化因子受體（PAFR）是缺血性腦卒中治療的新途徑。銀杏葉中的二 萜 內酯類壹直被認為是強效的天然PAFR拮抗劑，上世紀90年代以來，全球廣泛開展了深入研究和新藥研發，但壹直沒有藥物成功上市。與此同時，我國是銀杏葉的主產地，但目前上市藥品大多為銀杏葉的粗提物制成，出口也以原藥材和提取物為主，因為工藝技術含量低，未能讓該資源物盡其用。
看到該領域的技術空白，肖偉認為，這是壹個難得的機遇，不僅關系著大量缺血性腦卒中患者的生活質量，更關系著現代中藥的創新進步。於是，肖偉帶領他的團隊開始了漫長的銀杏二萜內酯藥物研發之路。
抓住機遇首先要應對挑戰。彼時的康緣藥業剛剛完成重組，科研條件薄弱，人才匱乏，資金短缺。“我們沒有百分百成功的把握，但是有遇到問題、解決問題的信心。”肖偉說。科研條件不成熟，康緣藥業就建立研究所，與外部科研單位合作；人才匱乏，就聘請外部專家，組建專業隊伍；資金短缺，就開源節流、降本增效。“既然定下了目標，就算花10年、20年、30年時間，我們也要去完成。”肖偉說。
實際上，銀杏二萜內酯藥物研發難度比預期還要大得多。銀杏二萜內酯具有多個同系物，各成分的藥效作用強弱及如何協同作用等問題尚不明確。研發團隊前期采用不同來源的銀杏葉，反復制備了不同比例的銀杏二萜內酯成分組合物，後又通過大量試驗，找到了效應最佳的銀杏二 萜 內酯A、B、K成分比例範圍。
銀杏二 萜 內酯在銀杏葉中含量只有千分之壹左右，提純難度非常大。為了攻克這個技術難題，實驗室連續三個多月燈火通明，肖偉和他的團隊熬過了無數個不眠之夜，體會了無數次碰壁挫折，經過反反復復的試驗和失敗，終於發明了水提、吸附、洗脫和重結晶的新工藝路線，去除了與PAFR無關的成分。壹個問題出現，就解決壹個問題；另壹個問題出現，繼續解決，就這樣，壹步壹步將研發工作向前推進。
多年間，康緣藥業經過系統的基礎研究以及多中心的臨床有效性、安全性等研究，完成了創新中藥——銀杏二萜內酯葡胺註射液的研制，並於2002年就將相關工藝提交專利申請，於2006年獲得授權。
不忘初心使命 致力有效運用
2012年，專利產品銀杏 二萜 內酯葡胺註射液獲新藥證書，成為國際上首個以PAFR為靶點研發上市的創新藥物。但創新無止境，肖偉和他的研發團隊並沒有停止創新研發的步伐，繼續為創新藥的有效運用而努力。
他們基於此次獲獎專利中的指紋圖譜質量控制方法，建立了專利產品的全過程指紋圖譜標準，保證藥材、原料、制劑質量穩定。同時，他們深入辨析核心組分在各工藝環節和工藝點的轉移規律，建立生產全過程質量控制體系，構建了集先進裝備、自動化控制、過程分析、信息化管理、數據挖掘等技術的中成藥智能制造技術群，並在大生產水平成功實踐，實現藥品質量壹致性。另壹方面，在該核心專利基礎上，肖偉及團隊後續進行了不斷的深入研發，包括活性成分比例優化、檢測方法、新劑型、新適應癥等，相繼提交了56件發明專利申請，形成嚴密的專利布局。
因為意識到治療重癥缺血性腦卒中患者的費用往往會成為整個家庭的沈重負擔，肖偉帶領的康緣藥業主動承擔起更多 社會 責任。早在2017年，銀杏二萜內酯葡胺註射液主動降價35%左右，並向相關部門申報進入2017版國家醫保目錄，服務大眾臨床需求。2019年是銀杏二萜內酯葡胺註射液上市的第七個年頭，該藥已在全國240余個城市的1600余家二、三級醫院臨床應用，為千千萬萬患者帶來福音，從腦卒中的病痛中得到了康復。
“我特別喜歡銀杏葉，因為它記錄了那段漫長而艱苦的科研歲月，造就了康緣人骨子裏的堅韌，也成就了這壹突破性創新藥的誕生……”肖偉的話語中，依舊飽含著對創新的滿腔熱忱和不懈追求。（吳珂）