3P97軟件的組成
壹.3P87(新版)
二.生物等效性和生物利用度程序
三.吸收動力學計算程序(ERAP)
四.尿藥排泄累積藥量-時間數據計算藥動學參數程序(UPK)
生物等效性和生物利用度程序
本程序主要用於世界各藥品管理機構(包括我國藥品審評中心)公認的標準兩階段(period) 2×2交叉設計 (cross-over design) 估算和評價生物利用度有關藥動學參數和確定受試品與參比品是否是生物等效性,包括:
* 輸入原始血藥濃度時間數據,用非房室模型法估算動力學參數(梯形法估算AUC),進行生物利用度及生物等效性評價;
* 直接輸入藥動學參數(如AUC, Cmax, Tmax)進行生物等效性評價;
* 對其它藥效學指標進行生物等效性評價.
吸收動力學計算程序(ERAP)
以血藥濃度--時間數據, 通過計算, 判定吸收速度是零級還是壹級, 和計算出吸收速度常數.
有兩種算法供選擇
(1) 房室模型法
(a) 壹室模型.....Wagner-Nelson 法
(b) 多室模型.....Loo-Riegelman 法
(2) 反卷積法( Deconvolution Method )
尿藥排泄累積藥量-時間數據計算藥動學參數程序(UPK)
尿藥排泄累積藥量-時間數據計算藥動學參數程序(UPK)
3P87(新版)
功能:
判斷房室模型,計算藥物動力學參數
非房室模型統計距的計算
本說明主要講述這壹部分的應用
前提:對於血藥濃度取樣點的要求
對於非靜脈註射給藥, 壹室模型不少於五個, 二室模型不少於八個, 三室模型不少十壹個不同時刻的血藥濃度數據.
對於靜脈推註給藥和靜脈滴註給藥滴完藥以後, 壹室模型不少於四個, 二室模型不少於五個, 三室模型不少於九個不同時刻的血藥濃度數據.
基本操作過程
壹.主數據的確定
二.調用 3P87 ,出現主菜單:
1. 輸入或修改數據
2. 用主數據計算藥代動力學參數
3. 對多組數據進行批處理計算
4. 由用戶指定算法和條件計算藥代動力學參數
5. 輸出計算結果
6. 用簡化系統計算藥代動力學參數
7. 藥代動力學房室模型的圖示和說明
8. 退出 3P87 程序
壹.主數據的確定
如果壹個劑量組有幾個個體, 主數據是指濃度數據的均數或中位數, 或用戶認為最具代表性的濃度數據.
壹般來說, 對靜脈註射給藥的數據用均數或中位數比較合適, 對於非靜脈註射給藥可考慮用實測點多的數據為主數據.
目的是在計算個體數據時, 可參考主數據的計算結果, 選定房室數和權重進行計算.
概念:均數
中位數
二.3P97的調用
main menu 主菜單
1. input or modify data 輸入或修改數據
2. computation for mean c-t data or selection of models
用主數據計算藥代動力學參數
3. computation for batch or groupsof c-t data
對多組數據進行批處理計算
4. algorithms and conditions specified by user
指定算法和條件計算藥代動力學參數
5. output of computed results
輸出計算結果
6. definition of pharmacokinetic models
藥代動力學房室模型的圖示和說明
7. simplified parameters estimation system
用簡化系統計算藥代動力學參數
8. exit
退出 3P87 程序
1. input menu(輸入或修改數據菜單)
1. input data 輸入數據
2. modify title file 修改標題文件
3. modify concentration-time data
修改濃度--時間數據
4. append subjects or groups 添濃度--時間數據
5. delete subjects or groups 刪除濃度--時間數據
6. listing of input data on screen顯示輸入的數據
7. listing of data at printer 打印輸入的數據
8. exit or back to main menu 返回主菜單
1. 1 輸入數據
1. drug or file name 藥名或文件名
2. experimental subject 實驗對象
3. research unit 研制單位
4. date 日期
5. experimenter 實驗者
6. operater 計算者
7. sensitivity 測定靈敏度
8. concentration unit 濃度單位
9. precision 測定精密度(cv%)
10. Unit of time 時間單位
11. Unit of dose 給藥劑量單位
註意:每輸完壹項(數字或文字)都要按回車鍵(ENTER 鍵)
1.8.10.11是必填項
1.2 輸入給藥途徑
1. i.v.injection 靜脈推註
2. i.v. infusion 靜脈滴註
3. extravenous 非靜脈給藥
1.3 輸入劑量組數
number of dosage groups
1.4 輸入各劑量組的個體數目, 劑量和靜脈滴註時的滴註時間
number of subjects,
dose,infusion time
當上述數據輸入完成後, 程序自動以用戶輸入的藥名或文件名中前八個英文字母加後綴 .TIT 形成標題文件, 存入當前盤, 以後可隨時使用.
1.5 輸入濃度--時間數據
1.輸入各劑量組的主數據
供選擇模型, 算法, 權重用
2.輸入各劑量組內各個體的濃度--時間數據.
*用戶想對每個個體都逐壹計算各種模型, 可將個體數據按主數據輸入.
輸入完所有濃度--時間數據後, 程序自動以用戶輸入的藥名或文件名中前八個英文字母加後綴 .INP 形成濃度--時間數據文件, 存入當前盤, 以後可隨時調用.
其他:
修改標題文件
修改濃度--時間數據
增添濃度--時間數據
1. 增添新劑量組
2. 在某劑量組內增添個體數據
3. 返回輸入菜單
刪除濃度--時間數據
1. 刪除壹個劑量組的全部數據
2. 刪除壹個劑量組中的壹個個體數據
3. 返回輸入菜單
幾個概念:
數據的序號(Data No.)
主數據號(Main *)
個體序號(Subject * *)
給藥途經(Route of Administration)
劑量(Dose)
數據的點數(Number of Pairs)
2. 計算藥代動力學參數
main menu 主菜單
1. input or modify data 輸入或修改數據
2. computation for mean c-t data or selection of models
用主數據計算藥代動力學參數
3. computation for batch or groups of c-t data
對多組數據進行批處理計算
4. algorithms and conditions specified by user
指定算法和條件計算藥代動力學參數
5. output of computed results
輸出計算結果
6. definition of pharmacokinetic models
用簡化系統計算藥代動力學參數
7. simplified parameters estimation system
藥代動力學房室模型的圖示和說明
8. exit
2.1 用主數據進行計算
在主菜單中選擇2,輸入文件名自動計算. 計算時, 程序首先判別正在計算的數據是符合線性還是符合非線性動力學模型.
如符合線性動力學模型, 則分別計算出九種情況的結果: 壹, 二, 三房室各用 1, 1/C, 1/C/C 三種權重;
如符合非線性動力學模型, 則計算出三種情況的結果: 壹房室三種權重.
2.2 批處理的計算
在主菜單中選擇3,輸入文件名,屏幕被分為左右兩欄
*選擇模型 用戶可根據屏幕右欄中顯示的十五種模型, 根據主數據所得模型結果鍵入所選模型前面的數字即可.
*選擇權重 用戶可根據屏幕右欄中顯示的三種權重, 鍵入所選權重前面的數字即可.
2.3 指定算法和條件的計算
(1) 文件名
(2) 要計算的數據號 用戶要了解數據號, 可以用輸入菜單的第七項打印出清單
(3) 存入計算結果的記錄號 屏幕提示該號應大於已存有結果的記錄號, 因此用戶鍵入的數字壹般應大於已存有結果的記錄號的數字, 除非用戶想用新算出的結果替換原有的結果.
(4) 選擇算法 根據屏幕右欄中顯示的四種方法, 鍵入所選方法前面的數字.
(5) 選擇模型 根據屏幕右欄中顯示的十五種模型, 鍵入所選模型前面的數字.
(6) 給定收斂精度 例如取 0.001 或 0.01.
(7) 確定初值選擇方法 按屏幕右欄顯示的三種方式由用戶指定:
3.計算結果的輸出
main menu 主菜單
1. input or modify data 輸入或修改數據
2. computation for mean c-t data or selection of models
用主數據計算藥代動力學參數
3. computation for batch or groups of c-t data
對多組數據進行批處理計算
4. algorithms and conditions specified by user
指定算法和條件計算藥代動力學參數
5. output of computed results
輸出計算結果
6. definition of pharmacokinetic models
藥代動力學房室模型的圖示和說明
7. simplified parameters estimation system
用簡化系統計算藥代動力學參數
8. exit
退出 3P87 程序
在主菜單中鍵入數字 5 調出輸出程序 ,即出現
輸出菜單(output menu)
1. routine print out 常規打印輸出
2. display individual data
顯示個體數據計算結果
3. correlation plot and error scattergram
繪制相關圖及散點圖
4. printing of contains in output files
打印輸出文件清單
5. exit to main menu 返回主菜單
3.1 常規打印輸出
1. 打印標題文件
2. 打印供選擇模型用的計算結果
3. 打印批處理的結果
4. 打印用戶指定計算的結果
5. 打印個體數據的計算結果
6. 打印統計矩的結果
7. 返回輸出菜單
關於打印供選擇模型用的計算結果有以下 點:
(1) 擬合優度比較表
表中列出記錄號, 組號, 權重, 房室數及以下內容:
加權殘差平方和(WSS)
相關系數(R)
確定系數(R*R)[=1-WSS/LYY]
擬合優度值[=SQR(WSS/(N-P)) SQR(A) 表示開 A 的平方, N 是濃度--時間數據點數, P 是參數個數]
最大絕對誤差(MAE)
最大相對誤差(MRE)
AIC=N*LN(WSS)+2P LN(A) 表示取 A 的自然對數, P 是參數個數
遊移檢驗(Run Test) [是各點實測濃度與計算濃度差值正負號變化的次數]
(2) 擬合曲線圖 將九種情況(壹, 二, 三房室各加 1, 1/C, 1/C/C 權)的計算結果用 C--T 曲線及 LN(C)--T 曲線表示
(3) F 檢驗 各種權重下兩種房室模型之間的 F 值和 P 值
(4) 統計矩計算結果 [AUC, AUMC, MRT, VRT]
說明1. 關於房室數的選擇 可根據 F 檢驗和 AIC 值選擇房室數. 對於相同的權, 當F 檢驗有顯著意義(P<0.05 或 P0.05)時, 則取房室數少者為宜.
說明2. 關於權重的選擇 如何選擇權重, 至今意見不 壹, 以下幾點意見可供參考:
首先比較擬合優度值(Goodness of fit), 數值越小越好, 如數值相等或相近, 再同時結合最低檢測濃度, 參考最大絕對誤差和相對誤差. 壹般說來, 權重為 1 時, 最大絕對誤差較小, 對高濃度數據部份擬合較好, 有利於計算表觀分布容積及生物利用度, 權重為 1/C/C 時, 最大相對誤差較小, 對低濃度數據部份擬合較好, 有利於計算消除相半衰期, 權重為 1/C 時, 通常能兼顧高低濃度兩部份數據, 但最大絕對誤差及相對誤差往往並非最小.
幾個概念
加權殘差平方和(WSS)
相關系數(R)
確定系數(R*R)[=1-WSS/LYY]
擬合優度值[=SQR(WSS/(N-P)) SQR(A) 表示開 A 的平方, N 是濃度--時間數據點數, P 是參數個數]
最大絕對誤差(MAE)
最大相對誤差(MRE)
AIC=N*LN(WSS)+2P LN(A) 表示取 A 的自然對數, P 是參數個數
遊移檢驗(Run Test) 是各點實測濃度與計算濃度差值正負號變化的次數
生物等效性和生物利用度程序
(壹) 生物等效性和生物利用度程序的主菜單
1. 輸入藥動學參數
(Input PK parameters [AUC,Cmax,Tmax,...])
2. 用主菜單第壹項功能輸入的藥動學參數進行生物等效性分析
(Bioequivalence Analysis of PK parameters file input in 1.)
3. 輸入濃度-時間數據建立文件
(Input Concentration-Time data and create a data file)
4. 對主菜單第三項功能建立的濃度-時間數據文件進行估算
(Estimation of Concentration-Time data file)
5. 實例示範
(Example From : Textbooks & Monographs: S-C Chow & J-P Liu)
6. 返回3p97主控程序
(1) 輸入藥動學參數:當用戶選擇主菜單功能"1"後,出現7個可供選擇的參數,即AUC(0-n),AUC(0-inf),Cmax,Tpeak,Ke,T1/2Ke,Other.括號代表積分的時間域,是從零時至第n個時間點還是無限時,其它(other)可用於計算藥效學指標的生物等效性分析.隨後用戶可根據屏幕提示依次輸入受試對象數(Subject numbers=),參數值及給藥階段(period)1或2,修改數據(y/n)和數據文件名.程序按照輸入文件名,自動建立後綴為".bio"的數據文件.
(2) 生物等效性分析:當用戶選擇主菜單功能"2"後,屏幕提示輸入文件名,即用戶在功能"1"中輸入的文件名.輸入後屏幕顯示以下生物等效性評價結果.其中包括兩部分如下:
方差分析表:註明參數名稱,數據已經對數轉換.方差表包括變異來源(Source),平方和(Sum of squares),自由度(DF),均方(Mean squares),F值(F value)和P值(P value).對於F檢驗有統計意義的用黃色提示.壹般說來受試對象間常常有顯著意義的差異.這對受試對象數的估計有壹定提示.
Schuirman雙單側檢驗和 90%置信區間法的分析結果:包括雙單側檢驗的參數:參比品和受試品的均數;判斷下限t-檢驗的T值是≥或<自由度的單側t值,以及上限t-檢驗的T值是≥或<單側t值,如有統計意義時以紅色顯示.90%可信區間的下限和上限.最後顯示受試品與參比品是否生物等效的文字結論.
(3) 輸入濃度-時間數據建文件:當用戶選擇主菜單功能"3"後,程序進入生物等效性的濃度時間輸入程序,本程序的使用方法和3p87程序基本相同,但是按照標準兩階段(period) 2×2交叉設計,必須按照屏幕提示按受試對象順序輸入數據,必須準確地輸入每個受試對象的給藥階段(period)1或2.然後程序自動生成後綴為".BIT"的標題文件,和後綴為".BNP"的濃度時間數據輸入文件.
(二) 生物等效性分析菜單(ANALYSIS OF BIOEQUIVALENCE):包括以下內容:
1. 輸入濃度-數據文件名並估算動力學參數
(Input Concentration-Time data file and Estiamtion of Parameters)
2. 屏幕顯示方差分析和雙單側檢驗
(Display F Test and Two two One-sided tests Procedure)
3. 屏幕顯示指定個體的濃度-時間數據和曲線
(Display Individual subject Concentration-Time data and curve)
4. 打印濃度時間數據及藥代動力學參數估算值及其均數和標準差
(Printout C-T data and Estimated Parameters on Printer)
5. 返回主菜單
(Return to Main menu)
(1) 輸入濃度-數據文件名並估算動力學參數: 當用戶選擇二級菜單功能"1"後,程序提示輸入用戶欲進行生物等效性或生物利用度評價的濃度時間數據文件名(後綴為.BNP),首先計算受試品及參比品的濃度時間數據的均數,標準差和變異系數;顯示兩制品各時間點濃度均數和標準差圖形( 誤差柱線),需要時可以通過鍵入"Shift-Print Screen"鍵在打印機輸出. 接著屏幕顯示方差分析表, 雙單側檢驗, 等效法評價的各種統計參數, 以及兩制品是否生物等效性的結論文字.
(2) 屏幕顯示方差分析和雙單側檢驗 當用戶選擇二級菜單功能"2"後,程序屏幕顯示受試品及參比品的方差分析表,雙單側檢驗,等效法評價的各種統計參數,以及兩制品是否生物等效性的結論文字.本功能與"1"不同處在讀入數據文件名後可反復顯示.
(3) 屏幕顯示指定個體的濃度-時間數據和曲線 直接觀察受試品及參比品在每個受試者中的血藥濃度時間曲線的差異,對於有經驗的藥理學家的評價和進壹步改進制劑有很大用處,程序提供了這個功能.當用戶選擇二級菜單功能"3"後,屏幕詢問受試者編號,在輸入編號後屏幕顯示該受試者的血藥濃度時間數據和曲線.
說明:
1. 在由生物利用度計算和生物等效性分析程序建立濃度-時間數據文件時, 不用輸入平均濃度-時間數據, 它會自動計算和存入濃度-時間文件中.
2. 由生物利用度計算和生物等效性分析程序建立的濃度-時間數據文件可以用於"3P87"程序; 反之不行.
3. 當做完生物等效性分析菜單第壹項功能[見(二) 1.]後, 有三個文件存入當前盤[即濃度-時間數據文件所在的盤],它們的文件名與濃度-時間數據文件名相同, 但後綴分別是 .TES .REF .PAR
後綴為 .TES 的文件是受試品時間-濃度數據及各時間點濃度的均值及標準差;
後綴為 .REF 的文件是參比品時間-濃度數據及各時間點濃度的均值及標準差;
後綴為 .PAR 的文件是生物利用度 F 值和藥動學參數及它們的均值及標準差.
以上三個文件符合生物利用度報批的基本要求, 並且可以用任何中文或英文編輯軟件[例如 WPS, EDIT 等]進行編輯修改補充完善和打印.
4. 既給出了 AUC, Cmax, Tmax 沒經對數轉換, 也給出了經對數轉換的生物等效性分析結果. 壹般說來, 對 AUC Cmax 應選用經對數轉換的結果, 而對 Tmax 應選用沒經對數轉換的結果.
/show/download/shtml/020905.shtml
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