壹、藥品上市許可持有人
1. 持有人的資質要求
《新法》第三十條規定，藥品上市許可持有人是指取得藥品註冊證書的企業或者藥品研制機構等。從文義上理解，該條規定在《試點方案》的基礎上進壹步放寬對藥品上市許可持有人的資質要求。藥品上市許可持有人的身份不再局限於藥品研發機構，可以是任何類型的企業，對企業的經營範圍也沒有提出特別要求。但是，我們目前無法預測監管機關是否會在後續的實施細則或其他配套法規中對藥品上市許可持有人的企業作出限制性規定。 如果是藥品上市許可持有人是非企業性質的機構，那麽該機構必須是藥品研制機構。在最初的《試點方案》中，藥品上市許可持有人可以是科研人員，但是按照《新法》的規定，自然人無法成為藥品上市許可持有人，原因可能是立法機關對自然人的風險管控和責任承擔能力有所顧慮。2. 持有人的註冊地
《新法》第三十八條規定，藥品上市許可持有人為境外企業的，應當由其指定的在中國境內的企業法人履行藥品上市許可持有人義務，與藥品上市許可持有人承擔連帶責任。根據本條規定，我們可以理解為《新法》對藥品上市許可持有人的註冊地亦不作限制，境內企業和境外企業均可以成為藥品上市許可持有人。但是，為監管所需，如果藥品上市許可持有人是境外企業，其必須指定壹家在境內註冊的企業代理履行其作為藥品上市許可持有人的義務。如果該境內企業未能按照《新法》要求履行相關義務，應承擔《新法》下適用於藥品上市許可持有人的法律責任。二、適用的藥品性質
根據《新法》第三十條，藥品上市許可持有人獲得的是藥品註冊證書。同時我們註意到，《新法》取消了對國產藥的“藥品批準文號”和進口藥的“進口藥品註冊證”(對港澳臺地區廠商申請註冊的藥品，為“醫藥產品註冊證“)的區分，而統壹稱為“藥品註冊證書”。因此，從文義上理解，藥品上市許可持有人制度適用的藥品既包括國產藥也包括進口藥。三、受托生產企業
在藥品上市許可持有人制度下，藥品的上市許可與生產可以分離，即藥品上市許可持有人可以委托藥品生產企業(以下稱“受托生產企業”)生產。《新法》並沒有對受托生產企業做出詳細規定，比如藥品上市許可持有人是否可以同時委托多家受托生產企業，以及受托生產企業發生變更的情況應如何處理。1. 受托企業變更
我們理解藥品上市許可持有人應當可以申請變更受托生產企業。根據《新法》第七十九條，對藥品生產過程中的變更，按照其對藥品安全性、有效性和質量可控性的風險和產生影響的程度，實行分類管理。屬於重大變更的，應當經國務院藥品監督管理部門批準，其他變更應當按照國務院藥品監督管理部門的規定備案或者報告。對受托生產企業的變更應當屬於重大變更，從而需要監管機關批準。那麽，監管機關審查會適用何種標準?比如，是否需要對新受托生產企業的技術轉讓(technology transfer)進行實質性審查? 在現行法律法規框架下，非藥品上市許可持有人制度試點地區，藥品生產企業之間在有限的情況下可以依據2009年頒布的《藥品技術轉讓註冊管理規定》(以下稱“《技術轉讓規定》”)實現藥品品種轉讓。根據《技術轉讓規定》，轉讓方應當將所涉及的藥品的處方、生產工藝、質量標準等全部資料和技術轉讓給受讓方，指導受讓方完成樣品試制、規模放大和生產工藝參數驗證實施以及批生產等各項工作，並試制出質量合格的連續3個生產批號的樣品。受讓方生產的藥品應當與轉讓方生產的藥品質量壹致。同時，受讓方的藥品處方、生產工藝、質量標準等應當與轉讓方壹致，不應發生原料藥來源、輔料種類、用量和比例，以及生產工藝和工藝參數等影響藥品質量的變化。受讓方的生產規模應當與轉讓方的生產規模相匹配，受讓方生產規模的變化超出轉讓方原規模十倍或小於原規模十分之壹的，應當重新對生產工藝相關參數進行驗證，驗證資料連同申報資料壹並提交。我們目前無法預測，監管機關審批受托生產企業發生變更是否會適用類似的審查原則和要求。如適用嚴格審查標準，藥品上市許可持有人更換受托生產企業將花費巨大的時間和財務成本。如果後續制度不能很好解決這個問題，可能會降低在設計藥品上市許可持有人制度時希望達到的靈活性以及對藥品創新的激勵效果。2.跨境委托生產
《新法》未能明確藥品上市許可持有人是否可以跨境委托生產。如果可以，監管機構會根據什麽標準判斷藥品上市許可持有人持有的是國產藥的上市許可還是進口藥的上市許可?進壹步，跨境委托生產的藥品，在藥品的招標采購中，將被視為國產藥還是進口藥? 理論上，跨境委托生產存在兩種形式:(1)境外的藥品上市許可持有人委托境內受托生產企業
《新法》沒有禁止境外的藥品上市許可持有人委托境內受托生產企業進行生產。在我國藥品生產企業質量水平逐步提高而面臨剩余產能的環境下，監管機關有動力允許甚至應該鼓勵境內藥品生產企業承接來自境外企業的生產委托。 如果按照藥品的生產場地為標準來判斷藥品是國產藥還是進口藥，那麽境外企業委托境內受托生產企業生產的藥品應為國產藥。也就是說，壹家境外企業可以持有國產藥品註冊許可證，只要其委托境內企業生產即可，此外，這家境外企業必須指定壹家境內企業履行其作為藥品上市許可持有人的義務。 如果按照藥品上市許可持有人的註冊地來判斷，那麽該藥品應為進口藥。但是，這意味著境內受托生產企業在生產全過程完成後可能還需要將所生產的藥品運出境外，從而完成針對進口藥品的海關進口手續。從商業角度考慮，這樣的操作模式非常不合理，會造成巨大的成本浪費。(2)境內的藥品上市許可持有人委托境外受托生產企業
《新法》第三十二條要求受托生產企業應當是符合條件的藥品生產企業，但是並沒有要求受托生產企業必須取得《藥品生產企業許可證》。按照這種理解，受托生產企業可以是符合生產條件，但是無法獲得我國藥品監管機構頒發的《藥品生產企業許可證》的境外企業。 如果按照藥品的生產場地為標準來判斷，境內企業委托境外受托生產企業生產獲得的藥品批準文件應當為進口藥品註冊證。但是，根據我國目前的藥品註冊管理法規，在這種情況下，境內企業可能無法提供為取得進口藥品註冊證而需要提交的某些文件，比如該藥品在境外的上市許可。 如果按照藥品上市許可持有人的註冊地為標準，即使境內企業委托境外企業生產，其獲得的藥品註冊證仍然是國產藥品註冊證，那麽在藥品進口時是否還需要符合針對進口藥品的要求，比如藥品檢驗? 無論如何，如果藥品上市許可持有人制度允許跨境委托生產，將對現行的藥品註冊和管理體系帶來巨大的挑戰，從而可能推動進壹步的制度改革，進口藥和國產藥的界限將不再涇渭分明。四、對藥品上市許可持有人的利好
作為鼓勵藥品研發創新的改革措施，藥品上市許可持有人制度在以下兩方面為藥品上市許可持有人提供了重大利好:1. 自動獲得藥品的經營權
《新法》第三十四條規定，藥品上市許可持有人可以自行銷售其取得藥品註冊證書的藥品，也可以委托藥品經營企業銷售。該條明確了，即使藥品上市許可持有人不是壹家藥品生產企業或藥品經營企業，只要其取得了藥品的註冊證書，即自動獲得該藥品的經營權，可以自己(限於批發)或通過第三方進行銷售。只有藥品上市許可持有人從事藥品零售活動的情況下，其應取得藥品經營許可證。 在《新法》施行前，只有藥品生產企業可以經營其自己生產的藥品，以及藥品經營企業可以經營自己或其他企業生產的藥品。《新法》從根本上解決了藥品上市許可持有人沒有生產或銷售能力的重大經營限制，使得那些有技術有產品的企業和藥品研發機構不必投入大量的人力和財務成本建設生產或經營設施就可以將產品推向市場，實現銷售。 參考目前已有的試點經驗，藥品上市許可持有人可以在其營業執照的經營範圍中加入委托生產或類似內容，然後向稅務機關申請開具藥品銷售的發票，從而在財務上實現將其開票金額計為經營收入(book revenue)的目的。並且，在兩票制的要求下，藥品上市許可持有人向經銷商開具的發票應相當於藥品生產企業開具的第壹票，而受托生產企業向藥品上市許可持有人開具的發票不應計入。2.可以轉讓藥品上市許可
《新法》第四十條規定，經國務院藥品監督管理部門批準，藥品上市許可持有人可以轉讓藥品上市許可。這是對於我國目前藥品註冊管理制度的重大突破。在此之前，特別是國產藥品的批準文號，壹經獲得，無法轉讓。因此，對於國內的藥品品種，買方無法通過資產收購的形式實現購買，而只能通過股權收購的形式，購買藥品生產企業的股權，其中也可能包括非目標資產。這使得資產收購交易不得不采取迂回措施，即使是全球性的資產收購也需要針對中國的特殊情況設計不同於其他國家和地區的交易結構，比如約定漫長的過渡期，並在過渡期內通過外包推廣服務等形式來實現經濟利益的轉移，增加了交易成本和風險。這種制度缺陷使我國醫藥行業內的資產並購行為在戰略和執行層面都受到重大阻力，降低了行業內資產交易的數量和頻率。 在藥品上市許可持有人制度下，藥品上市許可持有人可以通過資產轉讓的形式，針對單個品種的藥品完成出售，使得交易形式更加靈活簡便，大大有利於行業內的資產重組和並購。但是，由於藥品上市許可持有人制度是壹項新的制度，必然存在新舊制度銜接以及配套法規完善的問題。(1)《新法》之前取得的藥品批準文號和進口藥品註冊證
在《新法》施行之前，已經獲得的藥品批準文號或進口藥品註冊證的企業是否會自動成為該藥品的上市許可持有人，從而可以轉讓其已獲得的藥品上市許可?還是需要這些企業重新申請成為藥品上市許可持有人?如果需要重新申請，適用什麽樣的標準?(2)跨境轉讓
與跨境委托生產的情況類似，藥品上市許可是否可以實現跨境轉讓?比如壹家境外企業是否可以將其持有的藥品上市許可轉讓給境內企業?在這種情況下，相關藥品的性質是否會從進口藥自動轉變為國產藥?如果監管機關能對此給出肯定性的答案，相信會有大量的進口轉國產的交易產生，使我國境內藥品生產企業能夠有更多機會獲得已有的進口藥品品種，並以其自身的名義將藥品推向市場。五、上市許可持有人的責任與義務
《新法》第三十條要求藥品上市許可持有人應當按照本法規定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市後研究、不良反應監測及報告與處理等承擔責任。也就是說，藥品上市許可持有人作為藥品註冊證書的所有人，需要對藥品的整個生命周期全面承擔責任，必須具備保障藥品的安全性、有效性和質量可控性的質量管理、風險防控體系和責任賠償能力。特別是，藥品上市許可持有人的法定代表人、主要負責人對藥品質量全面負責。1. 質量保證體系
首先，藥品上市許可持有人應當建立藥品質量保證體系，配備專門人員獨立負責藥品質量管理。 在委托生產的情況下，藥品上市許可持有人應當:(1)對藥品生產企業的質量管理體系進行定期審核，監督其持續具備質量保證和控制能力;(2)與受托生產企業簽訂委托協議和質量協議;(3)建立藥品上市放行規程，對受托生產企業出廠放行的藥品進行審核，經質量受權人簽字後方可放行。在委托銷售的情況下，藥品上市許可持有人應當:(1)對藥品經營企業的質量管理體系進行定期審核，監督其持續具備質量保證和控制能力;(2)與受托經營企業簽訂委托協議。除此以外，藥品上市許可持有人委托儲存、運輸藥品的，應當對受托方的質量保證能力和風險管理能力進行評估，與其簽訂委托協議。2. 年度報告
藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，每年將藥品生產銷售、上市後研究、風險管理等情況按照規定向省級藥品監督管理部門報告。未按照規定提交年度報告的，責令限期改正，給予警告;逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款。3. 藥品追溯制度
藥品上市許可持有人應當建立並實施藥品追溯制度，按照規定提供追溯信息，保證藥品可溯。未按照規定建立並實施藥品追溯制度的，責令限期改正，給予警告;逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款。4. 藥品上市後風險管理
藥品上市許可持有人應當制定上市後風險管理計劃，主動開展藥品上市後研究，對藥品的安全性、有效性和質量可控性進行進壹步確證，加強對已上市藥品的持續管理。未指定藥品上市後風險管理計劃的，責令限期改正，給予警告;逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款。 對附條件批準的藥品，藥品上市許可持有人應當采取相應風險管理措施，並在規定期限內按照要求完成相關研究。未按照規定開展藥品上市後研究的，責令限期改正，給予警告;逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款。5. 藥品生產過程變更
藥品上市許可持有人應當按照國務院藥品監督管理部門的規定，全面評估、驗證變更事項對藥品安全性、有效性和質量可控性的影響，並根據其影響程度取得國務院藥品監督管理部門的批準，或完成備案或報告。6. 不良反應監測
藥品上市許可持有人應當開展藥品上市後不良反應監測，主動收集、跟蹤分析疑似藥品不良反應信息，對已識別風險的藥品及時采取風險控制措施，發現疑似不良反應的，應當報告。藥品上市許可持有人未按照規定開展藥品不良反應監測或者報告疑似藥品不良反應的，責令限期改正，給予警告;逾期不改正的，責令停產停業整頓，並處十萬元以上壹百萬元以下的罰款。7. 召回
藥品存在質量問題或者其他安全隱患的，藥品上市許可持有人應當立即停止銷售，告知相關藥品經營企業和醫療機構停止銷售和使用，召回已銷售的藥品，及時公開召回信息，必要時應當立即停止生產，並將藥品召回和處理情況向省級藥品監督管理部門和衛生健康主管部門報告。藥品上市許可持有人在省級藥品監督管理部門責令其召回後，拒不召回的，處應召回藥品貨值金額五倍以上十倍以下的罰款;貨值金額不足十萬元的，按十萬元計算;情節嚴重的，吊銷藥品批準證明文件，對法定代表人、主要負責人、直接負責的主管人員和其他責任人員，處二萬元以上二十萬元以下的罰款。8.上市後評價
藥品上市許可持有人應當對已上市藥品的安全性、有效性和質量可控性定期開展上市後評價。未按照規定開展藥品上市後評價的，責令限期改正，給予警告;逾期不改正的，處十萬元以上五十萬元以下的罰款。 盡管《新法》對藥品上市許可持有人的上述責任和義務僅作出原則性規定，而缺乏細節性要求，但是，比照和參考現有法規對藥品生產企業和藥品經營企業的要求，我們不難想象這些責任和義務對壹家研發型、輕資產的藥品研發企業而言將是壹項沈重的負擔。在實踐中，如何降低這些責任和義務對藥品上市許可持有人帶來的負擔和風險，從而真正實現對藥品創新的激勵目標，需要監管機關、全行業以及企業自身的全方位努力。比如，藥品上市許可持有人在委托生產和委托經營的過程中，可以通過合同在受托生產企業和受托經營企業之間合理分擔責任和風險。舉例而言，不實際參與銷售的藥品上市許可持有人可以在與受托經營企業簽訂的委托合同中明確規定，由受托經營企業負責實施藥品召回、采取風險控制措施等。如果因為受托經營企業違反約定，未能按要求及時履行召回、未能適當控制風險，由此對藥品上市許可持有人造成損失，應當對藥品上市許可持有人承擔賠償責任。另壹方面，保險機構可以嘗試針對藥品上市許可持有人可能產生的風險提供相關的責任險，壹旦發生承保範圍內的損害，能夠及時保障藥品使用者的利益，同時縮小藥品上市許可持有人的風險敞口。