2021年6月，來自日本的科研人員在《 Journal of Human Genetics 》發表綜述文章， 總結了與各種癌癥病理相關的腫瘤相關miRNA及其在癌癥miRNA治療中的臨床應用。
許多研究表明，miRNAs的異常表達是由多種癌癥類型的基因畸變（包括遺傳和表觀遺傳的改變）引起的，並通過靶基因表達的失調在癌癥的發生和發展中發揮作用。因此，許多miRNAs與腫瘤的發病機制密切相關，包括細胞增殖、細胞存活和細胞侵襲。
癌癥中OncomiR的異常高表達通過直接與多個腫瘤抑制基因結合而下調這些mRNA的表達，從而導致癌細胞的生長、移動和轉移。因此，從功能上抑制OncomiR是壹種有效的癌癥治療策略。
將與OncomiR互補的合成anti-miR引入癌細胞，可以阻止OncomiR與目標RNA的結合，從而抑制癌細胞的增殖和轉移。 例如Viridian therapeutics公司開發了壹種與miR-155互補的anti-miR：MRG-106（Cobomarsen），並對皮膚T細胞淋巴瘤患者進行了MRG-106瘤內給藥的I期臨床試驗（ClinicalTrials.gov Identifier NCT02580552）。
與OncomiR相反，TS-miR在腫瘤中的異常低表達通過逃避多種促癌基因表達的下調作為靶點，在腫瘤的發生和惡性進展中發揮作用。通過對人類miRNA庫的功能篩選和miRNAs的表達分析，研究團隊發現了多個參與了多種癌癥病理過程的TS-miRs。
由於TS-miR可同時抑制多種促癌基因的表達，因此將合成雙鏈（ds）-TS-miR模擬物引入癌細胞的替代治療被認為是壹種治療上合理的方法。 研究團隊針對miR-634進行了研究。
1) 首先其在體外實驗中證實了ds-miR-634模擬物作為抗癌藥物的潛力，ds-miR-634模擬物的引入顯著地增加了包括食管鱗狀細胞癌（ESCC）細胞在內的幾種癌細胞系對順鉑的敏感性，並且證實在ESCC異種移植小鼠模型中，將ds-miR-634模擬物局部註射到腫瘤周圍的皮下空間增加了順鉑的抗腫瘤作用。
2) 接下來，研究團隊開發了壹種脂質納米粒（LNP）（由Eisai有限公司提供），其中包含合成的ds-miR-634模擬物（miR-634-LNP），並進行了動物實驗。在胰腺癌異種移植小鼠模型中，通過尾靜脈註射miR-634-LNP，使miR-634有效傳遞到腫瘤細胞並抑制靶基因的表達，與對照組相比，服用miR-634-LNP的小鼠有明顯的抗腫瘤效果。這表明，LNP介導的miR-634遞送是壹種潛在的有用的癌癥治療策略。
3) 最近研究團隊使用離子液體技術（ILTS?，MEDRx，Co.Ltd.）制備了壹種含有ds-miR-634模擬物的軟膏。在皮膚鱗狀細胞癌（cSCC）異種移植小鼠模型和致癌物誘導的乳頭狀瘤小鼠模型中，局部應用miR-634軟膏抑制體內腫瘤生長而沒有毒性。miR-634的強制表達通過抑制多種細胞保護過程（包括自噬、抗氧化清除、抗雕亡和谷氨酰胺分解）誘導高能應激，從而協同增強EGFR-TKI誘導的細胞毒性。因此，研究團隊認為局部應用miR-634軟膏是通過同時抑制多種細胞保護過程來提高EGFR-TKI治療cSCC療效的合理策略
MetastamiR通過直接靶向參與癌細胞遷移、侵襲、定植、腫瘤幹細胞和上皮間質轉化（EMT）的基因來促進或抑制腫瘤轉移。例如由TransCode Therapeutics公司開發的含有anti-miR-10b（TTX-MC138）的納米粒子制劑對小鼠進行系統性給藥，顯著抑制了幾種癌癥的實驗性轉移，包括乳腺癌、肺癌和胰腺癌。此外， 控制MetastamiRs的表達可能導致開發新的治療策略來抑制癌細胞的遷移和侵襲以及腫瘤轉移。
血管生成在腫瘤微環境中對腫瘤細胞的生長、存活和轉移起著重要作用，是壹種潛在的治療靶點。血管內皮細胞中血管生成相關miRNA（AngiomiRs）的表達通過調節細胞因子信號、金屬蛋白酶、血管內皮生長因子信號和血小板源性生長因子信號促進腫瘤組織中的血管生成。此外，參與腫瘤免疫系統的miRNAs(Immuno-miRs)，通過調節腫瘤微環境中炎癥信號和NF-kB通路中的因子，促進腫瘤細胞逃避免疫監視。因此， 治療性地控制腫瘤微環境中AngiomiRs或Immuno-miRs的表達可能是抑制腫瘤微環境中血管生成或提高腫瘤免疫治療效果的壹種新的治療方法。
越來越多的證據表明， 用合成的ds-TS-miR模擬物進行替代治療是壹種有效的癌癥治療策略 ，因為它可以同時抑制參與癌癥進展的多種途徑。與傳統的分子靶向藥物和控制壹個分子的抗體藥物不同，使用TS-miR的替代治療可以同時控制多種促癌基因的表達。miRNA療法的另壹個優勢是可以在短時間內合成制劑所需的TS-miR。未來，通過化學修飾合成核酸和優化藥物傳遞系統（DDS），預計miRNA療法的發展將快速推進。
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參考文獻
Inoue, J., Inazawa, J. Cancer-associated miRNAs and their therapeutic potential.?J Hum Genet(2021). https://doi.org/10.1038/s10038-021-00938-6