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藥物化學的研究方向

1.天然藥物有效成分結構的鑒定及構效關系的研究:中國東北產植物中的有效成分的提取、分離、結構鑒定及活性的研究。天然藥物的合成及構效關系的研究。抗癌、抗病毒、治療高血脂、心腦血管疾病藥物的研究。

2.天然藥物化學成分及其生物活性的研究:以研究天然藥物化學為主要目標,通過提取、分離、純化得到單體化合物成分,利用波譜學及化學手段進行結構鑒定;發現有生物活性的先導化合物及有效部位;研究與開發創新藥物。

3.中藥化學成分及其生物活性的研究:研究內容包括中藥中的有效成分提取、分離、結構鑒定等,重點在長白山道地藥材新的藥用部位及有效部位的化學成分研究。生物活性研究主要在抗癌、抑菌、治療糖尿病、高血脂、心血管疾病等的預防與治療方面進行研究。

4.靶向藥物系統研究:為使藥物能更好地被吸收,提高藥物生物利用度和達到最佳治療效果,設計研究靶向藥物系統,使藥物通過與載體結合或被載體包埋,形成可在體內可動性的指向靶組織釋藥的給藥體系,也就是利用載體藥物釋放系統改變藥物的動力學過程,即主要改變藥物的體內分布,僅使藥物作用於病變部位的靶細胞,而避免對正常細胞的作用。使藥物在特定時間內,以預定的速率在機體特定部位釋放壹種或多種藥物,並且可控制藥物的代謝速率。

5.天然藥物的結構鑒定及構效關系的研究:以中國特有的中草藥和天然產物為主要研究對象,綜合運用化學(主要為波譜學技術)和生物學兩大學科的最新理論和實驗技術,研究發現可能開發成為新藥的先導化合物,並開展相關的基礎理論研究。 19世紀末葉出現了壹股尋找具有藥用價值化學品的熱潮。P·艾利希(Paul Ehrlich,1854—1915)是化學療法的最熱情的探索者之壹。雖然他所作的研究工作可以追溯到19世紀70年代,但他所作的主要貢獻卻在20世紀才應用起來。當艾利希在布雷斯勞和萊比錫還是壹名學生的時候,就對染料及它們對於活組織的作用產生了極大的興趣。他的表兄C·威格特(Carl Weigert,1845—1905)教了他給細菌染色的技術。威格特並不是第壹個把有色化合物作為生物著色劑的人;1875年在威格特用甲基紫著色顯示動物組織內的細菌之前,人們將鉻酸、洋紅和蘇木精用於同樣的目的作法已有10年以上的歷史了。各種不同的染色法在細菌學家和組織學家中間迅速地發展起來了。R·科赫(RoberKoch,1843—1910)把細菌對染料的反應作為辨別不同細菌的工具,H·C·J·格拉姆(Gram)在1884年介紹了他所采用的鑒別技術,其他許多科學家作出了進壹步的貢獻。

基於壹些具體的染料對某些細菌或某種組織的選擇性,艾利希(Ehrlich)得出這樣壹種見解:使用恰當的染料來治療疾病應該是可能的。他於1887年證明了亞甲基藍可使活神經細胞著色但不影響鄰近的組織,同樣地它能使某些細菌著色而對其它細菌無影響。能否找出某些染料,它可以附著在某壹特定的生物體上,從而將該生物體殺死而又不損害宿主生物體細胞呢。

1889年艾利希成為了羅伯特·科赫在柏林的傳染病研究所的成員。1892年當E·馮·貝林(EmilVonBehring,1854—1917)發現醫治白喉的抗毒素時,他已與E·馮·貝林建立了密切聯系。艾利希同血清的發展有很大的關系。他後來成為了在美因河畔法蘭克福的國家血清研究所的所長。雖然他整天忙於血清生產和實驗,他仍繼續努力去尋找壹種既對病原體有高度專壹性而對高等動物又相對無毒的染料。他得到卡西樂化工廠的合作,為他提供在他們實驗室裏生產出來壹些新化合物樣品。此外由於喬治·施派爾-豪斯公司(GeorgSpeyer-Haus)在1906年建立,他得以置身於壹群助手——化學家們和細菌學家們中間,進行化合物的合成和改性工作,並研究這些化合物對於病原體和動物的效應和作用。在早期階段艾利希提出了他的具有殺菌作用的側鏈理論。根據這壹理論設計壹種具有側鏈的分子而且對某壹寄生菌有互補作用應該是可能的。用側鏈的方法把這種分子附著到微生物體上。可能阻礙微生物的活動或者可能殺死微生物。既然這些側鏈將只會作用於病原生物體而不會傷害宿主細胞,因此設計這些有效的魔彈將是可行的。他的這些想法部分是受到血清療法的成功的影響而產生的。在這裏病原體本身刺激著那些使病原體死亡的特別活躍的物質的形成,而不傷害大多數宿主細胞。因為不可能造出許多有效的血清來治療多種疾病,所以有必要發展化學療法,制造出使寄生細菌致死的具有特效的化合物。

因為對壹種生物體來說是有毒的某壹化學藥品差不多肯定會對其他細胞顯示毒性,艾利希提出了治療指數(therapeutic index)作為保證化學藥品使用的安全標準,該項指數實質上是宿主動物所能忍受的最高劑量與有效治療劑量之比。 早在20世紀初艾利希和誌賀(清)。(潔)就發現錐蟲紅對治療錐體蟲所引起的疾病有特效。而F·E·P·梅斯尼爾(Mesnil)和M·尼科爾(Maurice Nicolle)則證明了錐蟲藍的療效則更高。這些藥物在治療壹些熱帶疾病如昏睡病和馬錐體蟲病方面取得了某些成功。1906年科赫(Koch)采用對氨基苯胂來治療人類由錐體蟲引起的疾病。該化合物是由貝尚(Bechamp)於1863年制備成功的,據信是砷酸的酰替苯胺。1905年利物浦的醫生H·W·托馬斯和A·布列恩爾(Breinl)在他們的報告中宣布該化合物具有毒殺錐體蟲的作用;所以用對氨基苯胂(Atoxyl無毒的)這壹名稱,因為它對宿主並無毒性。艾利希知道砷和氮在周期表中屬於同壹族元素,因此對砷化合物極感興趣;他證實了該化合物對錐體蟲有作用,但發現它不能使用,因為它的毒性太強會損害視覺神經。他對貝尚所制備的對氨基苯胂的化學結構,表示懷疑,並提出了該化合物的正確結構。因為他對染料有豐富的實踐經驗,所以他還提出,該結構會出現壹個遊離的氨基。

大約在這壹時期,引起梅毒的生物體梅毒螺旋體(Treponema pal-lidum)被 E·霍夫曼(Hoffmann)和F·紹丁(Fritz Schaudinn)發現。紹丁指出,該生物體(壹種螺旋體)與其說是細菌,倒不如說它更具有原生動物的特征。艾利希設計了能在患這些疾病的兔子和老鼠身上作試驗的壹些新的砷化合物。從偶氮基在錐體紅這樣的染料中是壹個有療效的單元這壹點出發,他運用推理方法假定三價砷可能比五價砷更為有效,正如在對氨基苯胂中所發現的壹樣。他的化學師A·伯塞姆(Alfred Bertheim)制備了這些化合物;發現阿撒司丁(對乙酰胺基苯胂酸)是治療錐蟲病實驗的特別有效的物質。第418號化合物,即胂苯甘氨酸被證明更為有效。更多的化合物在實驗室裏被合成出來,並在他的日本助手羽田佐八城(Sahachiro Hata)的指導下進行了試驗。1909年用606號化合物治療梅毒獲得成功。該藥物後來在市場上銷售時名為灑爾佛散或胂凡納明。後來在1912年又有壹種更方便的化合物914——新灑爾佛散被研制出來了。使用這些砷制劑的治療法很快就被介紹開來。雖然新灑爾佛散並不是沒有缺點,但40年代前,在有效的抗生素仍未被用來治療梅毒的時期內,它壹直是醫治這種疾病的標準藥物。含砷制劑成為特效藥這壹成功給人們帶來了壹種極樂觀的情緒。認為化學工業可以制造類似的各種化學治療藥劑。然而壹切熱情又變成了失望。因為對那些有療效的化合物的研究結果並不能使人知道應該如何合成各種分子,使之對某些疾病既有特效而又不會對宿主有害。除了拜爾205和幾樣其它化合物外,在1910年—1930年之間在研制化學治療劑方面幾乎沒有獲得真正的成功。

拜爾205即日耳曼寧,在1920年被采用為治療非洲昏睡病的特效藥。日耳曼拜爾公司(在第壹次世界大戰中這家公司的美國的分支機構被查封並被迫改為壹個獨立的公司)在這些藥品被嚴格限制的情況下弄到這些藥品,因而被指控為壹直利用藥品作為壹種政治武器來幫助德國收復失去的殖民地。巴斯德研究所(Pasteur Insti-tute)的 E·福爾諾(Ernest Fourneau,1872—1949)盡管是在未獲得專利權和拜爾公司拒絕為他的研究提供藥品的情況下,還是把這種化合物鑒定出來了。壹群科學家連同不列顛染料公司在解決上述的困難題中也起了積極的作用。通過查閱戰前德國的專利文獻,福爾諾得知他們對復雜的尿素衍生物進行了大量研究。在這些公開專利文獻裏還有證據進壹步表明:如今對於由壹些酰胺鍵合氨基苯甲酰基和萘胺苯磺酸端基有很大興趣,就像對錐蟲染料的興趣壹樣。通過壹種測試分析排除了幾百種可能的化合物之後,範圍縮小到25種,並對每種化合物都進行了合成以及生物和化學方面的實驗。其中的壹種福爾諾309被證實具有拜爾205所具有的殺錐蟲能力,無毒性並具有化學穩定性。與巴斯德研究所設法弄來的56mg德國產品相比較的結果證明,兩種化合物是完全壹樣的,德國人拒絕承認這兩種化合物是壹樣的;福爾諾309在英國和美國獲得專利權,該化合物對早期昏睡病有顯著療效,但對晚期昏睡病卻無能為力。1919年W·A·雅各布斯(Walter Abraham Jacobs)和洛克菲勒醫藥研究所的 M·海德爾伯格(Michael Heidelberger)證實了錐蟲砷胺對影響中樞神經的系統的晚期昏睡病具有療效。

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