吡格列酮只有在胰島素存在的情況下才有降血糖作用，因此本品不適用於治療1糖尿病患者或糖尿病酮癥酸中毒。
低血糖:接受吡格列酮聯合胰島素或其他口服降糖藥的患者可能有低血糖的風險，因此有必要減少聯合用藥的劑量。
心臟:在美國安慰劑對照臨床試驗中，除了NYHA III級和IV級心臟病患者，當吡格列酮單獨使用或與磺脲類或二甲雙胍聯合使用時，與安慰劑組相比，與擴容相關的嚴重心臟副作用的發生率沒有增加。當吡格列酮與胰島素聯用時，壹些有心臟病史的患者會出現充血性心力衰竭。在之前批準的吡格列酮臨床研究中，沒有觀察到NYHAⅲ級和ⅳ級心臟病患者，也沒有解釋如何在這類患者中使用吡格列酮。
在吡格列酮新藥上市監測期內，報告了充血性心力衰竭的病例(無論患者是否知道自己有心臟病史)。
水腫:在美國的所有吡格列酮臨床研究中，與安慰劑組相比，水腫發生更頻繁，且與劑量相關。在新藥上市監測期間，報告了輕度或中度水腫。噻唑烷二酮類藥物，包括吡格列酮，可導致液體瀦留，從而加重或導致充血性心力衰竭。有心力衰竭風險的患者應慎用本品。應嚴格監測患者心力衰竭的體征和癥狀。
體重增加:當吡格列酮單獨使用或與其他降糖藥聯合使用時，觀察到體重增加，這是劑量相關的。體重增加的機制尚不清楚，可能與水腫和脂肪堆積有關。
排卵:服用吡格列酮，類似於其他噻唑烷二酮類藥物，可能會導致絕經前不排卵的女性再次排卵。因此，在服用本品時，應建議絕經前婦女采取適當的避孕措施。可能的影響尚未在臨床研究中進行調查，因此發生頻率未知。
血液學:在吡格列酮的臨床研究中，使用吡格列酮治療的患者血紅蛋白平均下降2% ~ 4%。這些變化主要發生在治療的最初4 ~ 12周，之後保持相對恒定。這些變化可能與血容量增加有關，與臨床血液疾病關系不大。本品可能導致血紅蛋白和血細胞比容下降。
對肝臟的影響:在世界各地的臨床研究中，超過4500名受試者接受了吡格列酮治療，在美國的臨床研究中，超過4700名二型糖尿病患者接受了吡格列酮治療。在臨床研究中，沒有證據表明藥物引起肝毒性或ALT水平升高。
在美國進行的臨床研究中，服用吡格列酮的65，438+0，526例患者中，服用安慰劑的4例(0.26%)和2例(0.25%)ALT值≥正常值上限的3倍。服用吡格列酮的患者ALT升高是可逆的，與吡格列酮治療沒有必然聯系。
在吡格列酮市場監測期間，報告了肝炎和肝酶升高或超過正常值上限3倍的情況，報告了致死性或非致死性肝衰竭的情況非常罕見，盡管誘因尚未確定。
雖然大規模、長期的臨床研究結果和新藥上市監測的安全性數據尚未證實吡格列酮的肝毒性，但建議使用本品的患者在用藥期間進行肝酶監測。
在開始使用本品治療前，應測量所有患者的血清ALT(丙氨酸氨基轉移酶)水平，之後還應定期檢查。如果出現肝損害癥狀，如惡心、嘔吐、腹痛、乏力、厭食、尿色暗等，患者應進行肝功能檢查，並應在實驗室測定的基礎上對是否繼續使用本品作出臨床判斷。如果出現黃疸，應停止藥物治療。
活動性肝病或ALT值超過正常值上限2.5倍的患者，本品不適合初始治療。在使用本品進行初始或持續治療期間出現輕度肝酶升高(ALT值為65438+正常值上限的0-2.5倍)的患者應進行評估，以確定肝酶升高的原因。輕度肝酶充血患者在開始和繼續使用本品時應謹慎，並應適當隨訪，包括頻繁監測ALT水平。
如果血清轉氨酶再次升高(ALT值>；正常值上限的2.5倍)，應更頻繁地監測肝功能，直到ALT值恢復正常或恢復到治療前水平。如果ALT值超過正常值上限的3倍，應重復肝功能檢查。如果ALT值保持在正常值上限的3倍以上或出現黃疸，應停止本品的治療。
斑點狀水腫:在市場監測期間，有報告稱服用吡格列酮或其他噻唑烷二酮類藥物的糖尿病患者出現斑點狀水腫。有些患者會出現視力模糊或視覺敏感度下降，但有些患者是在常規眼科檢查中確診的。有些患者在確診為點狀水腫時，會出現外周水腫。壹些患者在停止使用噻唑烷二酮類藥物後改善了他們的點狀水腫。吡格列酮和黃斑水腫之間是否存在因果關系尚不清楚。糖尿病患者應根據美國糖尿病協會的治療標準定期進行眼部檢查。此外，任何出現視覺癥狀的糖尿病患者都需要迅速尋求眼科醫生的幫助，無論患者是否在服藥或進行其他身體檢查。
骨折:壹項涉及平均病程為9.5年(前瞻性)的二型糖尿病患者的隨機試驗表明，服用吡格列酮的女性患者的骨折發生率增加。在平均34.5個月的隨訪研究中，服用吡格列酮和安慰劑的女性患者的骨折發生率分別為5.65438±0%(44/870)和2.5%(23/905)。在治療的第壹年和其余時間後，這種差異在治療的第壹年後被記錄，並在整個研究中保持記錄。值得註意的是，大多數女性患者的骨折是非脊椎骨折，包括下肢和上肢末端。服用吡格列酮和安慰劑的男性患者的骨折發生率沒有增加，分別為65438±0.7%(30/1735)和2.65438±0%(37/1728)。在使用吡格列酮治療患者的過程中，應註意骨折的風險，尤其是女性患者，並根據目前的治療標準評估和維護骨健康。
概述:鹽酸二甲雙胍
監測腎功能:二甲雙胍經腎臟代謝，加重腎功能損害，增加二甲雙胍蓄積和乳酸酸中毒的風險。因此，血清肌酐水平超過正常年齡上限的患者不應使用本品治療。由於年齡與腎功能下降有關，老年患者應使用最小有效劑量，以達到適當的降糖效果。老年患者，尤其是80歲以上的患者，應定期監測腎功能。壹般來說，使用本品時不應使用二甲雙胍的最大劑量。
在使用本品治療之前和期間，應至少每年評估壹次腎功能。對於預計會出現腎功能損害的患者，應增加監測頻率。如果腎功能受損，停止使用本產品。
聯合用藥對腎功能和二甲雙胍分布的影響:聯合用藥可能影響腎功能或引起血流動力學的顯著變化或可能幹擾二甲雙胍的分布，如腎小管分泌和排泄的陽離子藥物，應慎用。
放射學研究包括使用血管內碘化造影劑(如靜脈內尿道造影、靜脈內膽管造影、血管造影術和使用血管內造影劑的計算機斷層掃描(CT))。使用碘劑的血管內研究可能導致腎功能的急性變化，並與服用二甲雙胍的患者的乳酸性酸中毒有關。因此，計劃進行此類研究的患者應在研究前和研究期間停止使用本品，並可在研究後48小時再次使用本品，屆時腎功能將重新評估並確認正常。
缺氧:心血管虛脫(休克)、急性充血性心力衰竭、急性心肌梗死或其他缺氧引起的典型癥狀，與乳酸性酸中毒有關，也可能引起腎前性氮質血癥。接受本品治療的患者出現上述癥狀時，應立即停藥。
手術:對於任何手術，應暫時推遲本品的使用(小手術和不需要限制飲食和飲水除外)，患者可恢復口服且腎功能正常後，可繼續服用本品。
酒精攝入:酒精可增加乳酸二甲雙胍的代謝，因此應告誡服用本品的患者避免過量飲酒(包括暫時和長期飲酒)。
肝功能損害:由於肝功能損害與某些乳酸性酸中毒病例有關，肝病患者壹般應避免使用本品。
維生素B12水平:在為期29周的二甲雙胍對照臨床研究中，約7%患者的血清VB12低於之前的正常水平。這種減少幾乎不可能引起貧血。當停用二甲雙胍或補充VB12時，可迅速恢復正常。建議服用本品的患者每年監測血液學參數，並對異常情況進行研究和處理。個別群體(VB12或鈣吸收不良)可能會出現VB12水平下降。對於這些患者，每2-3年檢測壹次血清VB12水平是有益的。
血糖控制良好的二型糖尿病患者的臨床狀態變化:使用本品血糖控制良好的二型糖尿病患者應立即評估酮癥酸中毒或乳酸性酸中毒，包括血電解質和酮體、血糖和血pH、乳酸、丙酮酸和二甲雙胍水平。如果酸過多，應立即限制該產品的使用，並采取有效措施。
低血糖:壹般情況下，使用二甲雙胍的患者不會發生低血糖，但當機體攝入的熱量不足，劇烈運動後沒有及時補充熱量，聯合使用其他降糖藥物(如磺脲類和胰島素)，以及飲酒時，就可能發生低血糖。老年人、過度勞累或營養不良的患者以及腎上腺或垂體功能障礙或飲酒過量的人容易發生低血糖。對於老年人和服用β-腎上腺素能阻滯劑的人來說，診斷低血糖很困難。
血糖控制失敗:血糖控制穩定的患者出現發熱、外傷、感染或需要手術時，會出現暫時性的血糖控制不佳。在這種情況下，應暫停使用本品，暫時用胰島素替代。以上急性癥狀解決後，恢復使用本產品。
檢驗費
應定期檢查FPG和A1C，以監測血糖控制和本品的治療效果。
在治療的初始階段和治療期間，應定期監測肝酶。
應定期檢測血液學參數(如血紅蛋白/血細胞比容、紅細胞指數)和腎功能，至少每年壹次。二甲雙胍治療期間很少發生巨幼細胞性貧血。診斷前，首先要排除VB12的缺乏。
耐心教育
有必要對患者進行如下教育。患者應堅持飲食控制，合理安排運動計劃，定期測量血糖和糖化血紅蛋白水平。
在應激反應期間，如發熱、外傷、感染、手術等。，可能需要調整治療方案，提醒患者及時咨詢。
應告知患者乳酸酸中毒的可能風險和癥狀，以及可能容易導致乳酸酸中毒的情況。
應告知患者，如果他們出現不明原因的過度換氣、肌痛、疲勞、嗜睡或其他非特異性癥狀，他們應立即停止服用該產品並通知他們的醫生。服用二甲雙胍或本品初期常出現胃腸道不適。如果出現無法解釋的癥狀，患者應立即就醫。
胃腸道不適發生在治療穩定期，通常與藥物無關。應該對癥狀進行評估，以確定是乳酸酸中毒還是其他嚴重疾病。
服用本品期間，患者應避免過量飲酒，無論是暫時還是長期。
在服用本產品期間，如果患者出現體重異常快速增加、水腫、呼吸急促或其他心力衰竭癥狀，應立即通知醫生。
應告知患者在開始治療前應抽血檢查肝功能，今後應定期進行同樣的檢查。應告知患者出現不明原因的惡心、嘔吐、腹痛、乏力、食欲不振、尿色加深時應及時就醫。
對於絕經前無排卵的胰島素抵抗患者，包括吡格列酮在內的噻唑烷二酮類藥物治療可能會導致再次排卵。如果這些患者服用該產品，如果不采取有效的避孕措施，將有懷孕的風險。可能的後果和發生的頻率還沒有定論。
聯合使用口服降糖藥有低血糖的風險。在開始服用本品時，應向患者說明低血糖的風險、其癥狀、治療以及容易導致低血糖的情況。
應告知患者按規定和說明書服用本品，並在醫生指導下增加劑量。妊娠C型根據目前的資料，妊娠期血糖異常可能會增加新生兒先天性異常的發生，增加新生兒的發病率和死亡率。因此，大多數專家建議在懷孕期間使用胰島素，以維持血糖接近正常。除非對胎兒的益處大於潛在風險，否則不應在妊娠期間使用本品。
尚未對孕婦使用本品或其單壹成分進行適當的對照研究。尚未進行與該產品相關的動物試驗。以下數據是單獨使用吡格列酮和二甲雙胍時的研究結果。
鹽酸吡格列酮
在器官生長過程中，大鼠口服80 mg/kg，家兔口服160 mg/kg(以mg/m計，分別約為最大推薦口服劑量的17倍和40倍)，未發現吡格列酮致畸作用。當大鼠口服超過40mg/kg/天時(以mg/m計，相當於最大推薦口服劑量的10倍左右)，可觀察到過期分娩和胚胎毒性(如著床後流產增加、發育延遲和出生體重下降)。在大鼠的後代中沒有發現功能或行為毒性。當家兔口服劑量達到160 mg/kg(以mg/m計)時，可觀察到胚胎毒性，約為人類最大推薦口服劑量的40倍。當大鼠在妊娠晚期和哺乳期接受10 mg/kg或以上的口服劑量(以mg/m計，約為最大推薦口服劑量的兩倍)時，其後代體重減輕並出現出生後生長遲緩。
鹽酸二甲雙胍
大鼠和家兔口服600mg/kg/天，按體表面積計算，分別相當於臨床日口服劑量2000 mg的2倍和6倍。鹽酸二甲雙胍無致畸作用。致死濃度試驗顯示二甲雙胍存在胎盤屏障。
哺乳期婦女
尚未開展關於哺乳期婦女使用該產品的研究。當單獨使用吡格列酮和二甲雙胍時，吡格列酮和二甲雙胍都可以分泌到哺乳期大鼠的乳汁中。尚不清楚鹽酸吡格列酮或二甲雙胍在人體內能否分泌到乳汁中。因為許多藥物可以分泌到乳汁中，所以哺乳期婦女不應使用本品。如果停用該產品，僅靠調整飲食是無法很好的控制血糖的。建議使用胰島素。鹽酸吡格列酮
在鹽酸吡格列酮的安慰劑對照臨床試驗中，約500名患者年齡超過65歲。這些患者與年輕患者在療效和安全性方面沒有顯著差異。
鹽酸二甲雙胍
二甲雙胍的對照臨床試驗中沒有納入足夠數量的老年患者，目前還不能確定年輕患者和老年患者對該藥物的反應是否存在差異，其他臨床試驗的報告也不能證實這種差異。二甲雙胍通過腎臟排泄，如果發生腎功能不全，會增加嚴重副作用的發生。由於衰老與腎功能有關，故本品隨年齡增長慎用。謹慎選擇劑量，定期檢測腎功能。壹般情況下，老年患者不應增加到本品的最高劑量。鹽酸吡格列酮
在健康誌願者中研究了吡格列酮(45 mg，1次/天)與以下藥物之間的相互作用。結果如下:
口服避孕藥:服用吡格列酮(45 mg，1次/天)和口服避孕藥(1 mg炔雌醇加0.035 mg炔雌醇，1次/天)21天，炔雌醇的AUC(0-24h)和Cmax分別下降65438。炔雌醇藥代動力學參數變化的臨床意義仍不確定。
咪達唑侖:同時服用吡格列酮和單劑量咪達唑侖糖漿65，438+05天時，咪達唑侖的AUC(0-24h)和Cmax下降26%。
硝苯地平ER:男女誌願者，聯合應用吡格列酮(45 mg，1次/天)7天，硝苯地平ER(30 mg，1次/天)4天。硝苯地平與最小二乘法平均值(90%CI)的比值不變，Cmax為0.83(.硝苯地平藥代動力學參數變化的臨床意義尚不明確。
酮康唑:吡格列酮(45 mg，1次/天)與酮康唑(200 mg，2次/天)合用7天，吡格列酮最小二乘法平均值(90%CI)比值不變。Cmax為1.14(1.06-1.23)，AUC為1.34(1.26-1.41)，Cmin為65438+。
阿托伐他汀鈣:吡格列酮(45 mg，1次/天)和阿托伐他汀鈣(立普妥，80 mg，1次/天)聯合使用7天，均方方法(90%CI)與未改變的吡格列酮之比為0.69 (0.57)。與未改變的阿托伐他汀鈣的最小二乘法平均值(90%CI)相比，Cmax為0.77(0.66-0.90)，AUC為0.86(0.78-0.94)，Cmin為0.92(0.82-1.02)。
吉非托貝齊:10名健康誌願者服用吉非托貝齊(600mg口服，每日2次，CYP2C8的抑制劑)2天，同時服用吉非托貝齊(600mg口服，每日2次)和吡格列酮(30mg口服)。結果顯示吡格列酮(AUC0-24)的暴露。
利福平:10健康誌願者連續5天服用利福平(口服600mg，1次/天，壹種CYP2C8誘導劑)，同時服用利福平(口服600mg，1次/天)和吡格列酮(口服30mg)。結果表明，吡格列酮的AUC下降。
在與其他藥物相互作用的研究中，吡格列酮對下列藥物的藥代動力學指標無明顯影響:非索非那定、格列吡嗪、地高辛、華法林、鹽酸雷尼替丁或茶堿。
鹽酸二甲雙胍
呋塞米:選擇健康受試者，單劑量二甲雙胍和呋塞米相互作用的研究表明，聯合用藥影響兩種藥物的藥代動力學參數。呋塞米增加了二甲雙胍的血藥濃度，Cmax增加了22%，AUC增加了15%，二甲雙胍的清除率無明顯變化。與單壹藥物相比，二甲雙胍聯合用藥降低了呋塞米的Cmax (365，438+0%)、AUC (65，438+02%)和終末半衰期(32%)，並且沒有改變呋塞米的腎清除率。尚未有長期用藥的報告。
硝苯地平:選取健康受試者，單劑量二甲雙胍與硝苯地平的藥物相互作用研究表明，聯合應用硝苯地平使二甲雙胍的血藥濃度增加，Cmax增加20%，AUC增加9%，尿排泄量增加，但Tmax和半衰期不受影響。硝苯地平似乎能增強二甲雙胍的吸收。二甲雙胍對硝苯地平影響不大。
陽離子藥物:腎小管分泌排泄的陽離子藥物(如阿米洛利、地高辛、嗎啡、普魯卡因胺、奎那定、奎寧、雷尼替丁、氨苯蝶啶、甲氧芐啶、萬古黴素)與二甲雙胍相互作用，因為它們競爭同壹個腎小管轉運系統。在健康受試者中觀察了單劑量和多劑量二甲雙胍和口服西咪替丁之間的相互作用。血漿和全血中二甲雙胍的峰濃度增加了60%，AUC增加了40%。在單劑量研究中，消除半衰期沒有變化。二甲雙胍不影響西咪替丁的藥代動力學參數，這種相互作用理論上仍然存在(西咪替丁除外)。因此，建議服用近期腎小管排泄的陽離子藥物的患者應仔細監測並適當調整本品和/或幹擾藥物的劑量。
其他:部分藥物可引起高血糖，導致血糖控制失敗。這些藥物包括噻嗪類和其他利尿劑、類固醇、吩噻嗪、甲狀腺產品、雌激素、口服避孕藥、苯妥英、煙酸、擬交感神經藥、鈣通道阻滯劑和異煙肼。當這些藥物與本品合用時，患者應註意觀察並保持適當的血糖控制水平。
在健康受試者中進行的單劑量二甲雙胍與普萘洛爾和二甲雙胍與布洛芬的相互作用研究表明，它們之間沒有幹擾。
二甲雙胍與血漿蛋白的結合率可以忽略不計，因此不與蛋白結合率高的藥物相互作用，如水楊酸鹽、磺胺、氯黴素、丙磺舒等。鹽酸吡格列酮
在壹項臨床對照試驗中，壹名患者服用了過量的鹽酸吡格列酮。壹位男性患者以120mg/天的劑量服用了4天，接下來的7天劑量達到了180mg/天。他說，在此期間沒有出現臨床癥狀。
當出現用藥過量時，應根據患者的臨床癥狀和體征給予適當的支持治療。
鹽酸二甲雙胍
鹽酸二甲雙胍導致藥物過量，包括攝入量超過50克。在大約10%的藥物過量事件中發生了低血糖，但未確定與鹽酸二甲雙胍有關。大約32%的藥物過量事件中出現乳酸性酸中毒。在良好的血流動力學條件下，二甲雙胍可透析至170mL/min。對於懷疑藥物過量的患者，可采用血液透析清除體內蓄積的二甲雙胍。藥理作用
本品含有兩種對二型糖尿病作用機制不同的降糖藥:鹽酸二甲雙胍，屬於雙胍類；鹽酸吡格列酮屬於噻唑烷二酮類。
鹽酸吡格列酮
鹽酸吡格列酮的作用機制依賴於胰島素的存在。鹽酸吡格列酮可降低外周和肝臟的胰島素抵抗，增加胰島素依賴的葡萄糖治療，降低肝臟葡萄糖輸出。鹽酸吡格列酮是高選擇性過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)的激動劑。其主要作用機制是激活脂肪、骨骼肌、肝臟等受胰島素影響的組織中的PPARγ核受體，從而調節胰島素反應基因的轉錄，控制血糖的產生、轉運和利用。
吡格列酮可降低二型糖尿病糖尿病胰島素抵抗引起的高血糖、高胰島素血癥和高甘油三酯血癥。在許多胰島素抵抗的動物模型中可以觀察到，吡格列酮的代謝物可以增加胰島素依賴組織的敏感性。
鹽酸二甲雙胍
鹽酸二甲雙胍可以改善二型糖尿病患者的糖耐量，降低基礎血糖和餐後血糖。鹽酸二甲雙胍通過增加外周血糖的吸收和利用，減少肝臟糖的產生，減少腸道糖的吸收，提高胰島素敏感性。
毒理學研究
該產品未經研究。以下數據是單獨使用鹽酸吡格列酮和鹽酸二甲雙胍時的研究結果。
鹽酸吡格列酮
遺傳毒性:Ames試驗、哺乳動物細胞正向基因突變試驗(CHO/HPRT和AS52/XPRT)、CHL細胞體外細胞遺傳學試驗、非程序DNA合成試驗和體內微核試驗均為陰性。
生殖毒性:在交配前和整個妊娠期，本品每日口服劑量達到40mg/kg/天(相當於臨床推薦最大劑量的9倍)，對雌、雄大鼠生育能力無不良影響。
致癌性:用雌性和雄性大鼠進行了為期2年的致癌性試驗。口服劑量達到63mg/kg/天(相當於臨床最大推薦劑量45 mg的14倍)。結果表明，除膀胱外，其他器官均未出現給藥引起的腫瘤。在劑量≥4mg/kg/天(按體表面積換算，幾乎等於臨床推薦的最大劑量)時，雄性大鼠出現良性或惡性移行細胞腫瘤。這些結果和人之間的相關性還不清楚。對雄性和雌性小鼠進行了為期兩年的致癌性試驗。口服劑量達到100mg/kg/天(相當於臨床推薦最大劑量的11倍)。結果，在任何器官中都沒有發現腫瘤。在超過1800名接受該產品為期壹年的臨床試驗的患者的尿液細胞學前瞻性評估中，未發現膀胱腫瘤。
鹽酸二甲雙胍
遺傳毒性:鹽酸二甲雙胍在以下體外試驗中未顯示致突變性:Ames試驗(鼠傷寒沙門氏菌)、基因突變試驗(小鼠淋巴瘤細胞)或染色體畸變試驗(人淋巴細胞)。小鼠微核試驗結果也為陰性。
生殖毒性:雄性和雌性大鼠，口服劑量高達600mg/kg/天(按體表面積計算相當於本品最高劑量二甲雙胍的3倍)，其生育能力不受影響。
致癌性:對大鼠和小鼠分別進行了104周和91周的致癌性試驗。口服劑量達到900mg/kg/日和1500mg/kg/日(按體表面積計算相當於本品2000 mg二甲雙胍的4倍)，對雄性或雌性小鼠均未發現致癌性。同樣，在大鼠中也沒有發現潛在的致癌性。然而，在口服900毫克/千克/天的雌性大鼠中出現了壹例良性間質性子宮息肉。