艾滋病毒是如何在雞尾酒療法的強大火力下存活下來的？

這可能是因為大量的HIV病毒顆粒可以從壹個T細胞直接感染另壹個T細胞，而這些抗病毒藥物在病毒滴度較高的情況下無法阻止HIV病毒的復制。現代醫學最偉大的成就之壹是發明了治療艾滋病毒感染的雞尾酒療法。接受雞尾酒療法的患者的循環HIV水平可以被抑制到非常低的水平。然而，盡管這種雞尾酒療法的療效看起來很驚人，但它仍然無法徹底治愈艾滋病患者，他們的體內仍然存在艾滋病病毒。所以，艾滋病病毒感染者不得不終身服用這些昂貴的抗病毒藥物，這很可惜，也可能給身體帶來傷害。Sigal等人最近在《自然》雜誌上發表了壹篇文章，這篇文章將告訴我們為什麽這些抗逆轉錄病毒藥物不能完全消除我們體內的艾滋病病毒。Sigal等人的工作對正在進行的治療HIV感染的工作非常有幫助。科學家發現了幾種機制，這些機制都可能與雞尾酒療法後艾滋病患者體內仍存在HIV有關。這些機制包括:HIV會在休眠的CD4+記憶T細胞中維持潛伏的轉錄樣沈默；這些潛伏的感染細胞再次增殖；抗HIV效果不夠全面；HIV病毒繼續復制並感染其他易感細胞。大多數研究人員同意前三種機制與艾滋病病毒不能被完全消除有關，但許多人仍然對第四種機制持不同意見。有人認為HIV病毒不出現在外周血中，經過強化治療(即在標準雞尾酒療法中加入其他抗病毒藥物)後，HIV病毒在血漿中的RNA水平沒有發生變化，因此不同意HIV病毒會繼續復制的觀點。但仍有壹些證據表明，艾滋病毒可能確實在不斷復制。以前的研究發現，強化治療會影響富含艾滋病毒易感細胞的組織中的艾滋病毒水平。很容易認為藥物治療後，因為抑制了HIV病毒的復制周期，病毒滴度大大降低。然而，在許多接受雞尾酒療法治療的患者中，仍然存在不整合的HIV DNA遊離體(遊離體)，這是近期細胞感染的標誌。此外，活化的感染細胞中HIV病毒的滴度遠高於靜止的感染細胞中的滴度。當然，潛伏感染病毒的復制活性肯定不如非潛伏感染病毒。Sigal和其他人發現了壹種新的機制，這可能有助於解釋為什麽雞尾酒療法不能完全消除艾滋病毒。Sigal等人采用復雜的數學模型，發現阻止壹個HIV病毒顆粒感染靶細胞的藥物濃度遠低於阻止多個病毒顆粒感染同壹靶細胞的藥物濃度。隨後，Sigal等人在體外實驗體系中發現，生理劑量的藥物濃度足以抑制病毒在人體內的自由傳播，即可以阻止自由病毒顆粒的傳播感染其他未感染的易感細胞，但不能阻止病毒顆粒在細胞間的傳播(圖1)。實驗結果也與模型推導出的數據壹致，因為我們早就知道HIV病毒在細胞間的直接傳播與多個病毒粒子感染靶細胞有關。圖1 HIV病毒在人體內的傳播模式。被感染的記憶CD4+T細胞在HIV感染者體內無處不在。a、在細胞密度較低的組織中，如黏膜，HIV病毒最可能的傳播方式是如圖中藍色三角所示的單個病毒顆粒，從感染細胞擴散到間質，然後感染另壹個易感細胞。b、在T細胞密度較高的組織中，如淋巴結，最有可能的HIV傳播方式是細胞間直接擴散。Sigal等人的研究結果表明，圖中粉紅色圓圈表示的抗逆轉錄病毒藥物只能阻斷第壹種傳播方式，而不能完全阻斷第二種傳播方式。Sigal的研究組進壹步研究發現，HIV在細胞間直接傳播的復制比在最大劑量時小於1，但在完全抑制狀態下仍高於理論復制比。這說明雖然大家都認為HIV病毒的復制水平不足以解釋HIV病毒為什麽能在人體內持續存在，但至少說明HIV病毒的復制可能與HIV病毒的持續存在有關。最後，Sigal等人利用另壹套數學算法發現，HIV病毒即使沒有任何進化，也能通過低水平的HIV病毒復制不斷提供“兵源”，補充被抗病毒藥物殺死的空缺。這是因為人體組織內的感染鏈是分離的、獨立的，不太可能在時間上有關聯。當然，這種演算的結果也與我們目前掌握的證據非常吻合，但與Sigal等人這篇論文中的其他觀點壹樣，這種觀點也很難得到體內實驗的驗證。這裏需要強調的是，上述結論均未得到證實。有壹個問題需要先弄清楚，就是在進行雞尾酒療法的同時，人體內是否存在HIV病毒的直接細胞間傳播，這壹點非常重要。由於人類淋巴組織和T細胞的起源，我們有必要建立壹個非人靈長類動物模型，可以長期治療和觀察。此外，該模型還可以服務於正在進行的研究項目，以查明艾滋病毒在楚人中的儲存和分布。有人可能會說，只要艾滋病患者體內的HIV病毒不產生耐藥性，並且這些患者總能按照規定的劑量和療程服藥，那麽現有的雞尾酒療法就不會失敗。既然如此，我們為什麽要擔心留在人體內的少數艾滋病病毒呢？但事實並非如此。越來越多的人開始意識到，讓所有艾滋病患者終身服用抗逆轉錄病毒藥物是不現實的。盡管全球在抗艾滋病藥物上投入了大量資金，但每年新增感染人數仍遠遠超過接受治療的人數。在未來，這個問題會變得更加嚴重，最終我們將無法控制這種“瘟疫”。而且，即使我們能給每壹個患者提供足夠的藥物，也不能保證他們都會在幾年甚至幾十年內按時按量服藥。