迄今為止,胰腺癌這種難治性腫瘤仍然困擾著腫瘤學家和外科醫生。圍繞這壹疾病,各個醫學學科都在尋找新的治療方法,但目前,根本的治療原則仍是手術治療結合放化療。
1.胰腺癌的手術治療是唯壹可能根治的方法。手術方法包括胰十二指腸切除術、擴大胰十二指腸切除術、保留幽門的胰十二指腸切除術、全胰切除術等。但胰腺癌早期診斷困難,手術切除率低,術後五年生存率也低。
對於不能切除的梗阻性黃疸胰腺癌,可選擇膽囊或膽腸吻合術,減輕黃疸,提高患者生活質量。支架也可以放在內窺鏡下解除梗阻。
(1)術前準備:術前良好或適當的心肺和腎功能是必要的。雖然患者術前往往會減肥,但營養狀況必須保證手術安全。白蛋白低於3g/dl或術前等待時間應給予腸內營養。當腫瘤發生在胰頭或有胰管梗阻時,可適當補充胰酶。梗阻性黃疸會損害肝、腎和免疫功能。術前是否支持或引流膽管仍有爭議。壹項調查表明,術前常規膽管支持以減少黃疸並不能減少並發癥和死亡率。所以不建議術前內鏡或其他方式減黃,只要在出現早期黃疸時能早期手術,爭取早期治療機會。然而,為了降低膽道壓力和膽管炎的機會,並確保減少術後並發癥,特別是腎功能衰竭,必須適當應用內鏡膽道支持。這種支架最好使用10F或更大的塑料支架,而金屬擴張支架對於腫瘤不能切除的患者更好,但對於估計可手術的患者不宜使用。金屬支架會引起嚴重的炎癥反應,最終滲入膽管壁,使手術變得復雜。晚期腫瘤和大腫瘤不應作為根治性手術的禁忌證。其實在美國各大醫學中心,Whipple手術切除的腫瘤大部分都是3 ~ 5 cm,國內沒有完整的統計。患者的年齡因素要結合患者的具體情況,以及手術醫生的技術和醫療條件綜合考慮。不老也不是不能做根治手術。
(2)手術治療及其管理和監測:
①確定手術切除的適應證和時機:判斷是否有手術切除的適應證和時機,不僅僅是通過術前的體格檢查和影像學診斷,往往是在術中做出最後的決定,所以需要壹定的原則。通常有肝臟或腹膜後轉移,或轉移淋巴結不在Whipple手術範圍內,如遠處淋巴結轉移等,不做切除。在開始探查時,應仔細檢查腹腔及其內容物,並對任何疑似轉移區域進行活檢。當獲得冰凍切片的診斷時,就決定了手術切除的可能性。在無遠處轉移的情況下,需要估計腫瘤是否侵犯主要血管結構,如腸系膜上動靜脈、腹腔動脈、肝動脈,尤其是腸系膜上靜脈,常使手術終止。
②胰十二指腸切除術(Whipple手術):胰十二指腸切除術是治療胰腺癌的主要手術。1壺腹周圍癌切除術由德國外科醫生Kausch於1909分兩個階段進行。Whipple在1935年以類似的方式進行了這種手術,並在1942年改進為壹期切除。切除後吻合順序為膽囊、胰腺、胃、空腸,形成了今天的胰十二指腸切除術。1944年,Child將腸殘端與胰殘端吻合,然後進行膽總管與空腸端側吻合,即胰、膽、胃、空腸吻合,稱為Child氏法。Child法和Whipple法是目前常用的手術方法。目前國內外該手術的最低死亡率≤2%。胰十二指腸切除術的主要過程如下:
A.常規探查:檢查腹腔有無遠處轉移和腫瘤浸潤,初步判斷是否可以切除。晚期胰頭癌有時會浸潤橫結腸系膜根部形成癌性攣縮(或癌性臍帶),這意味著腸系膜上靜脈被癌浸潤。如果沒有血管切除的準備和條件,壹般應放棄進壹步探查,進行姑息性手術。胰頭被觸及時的硬化感應與胰腺炎的鈣化相鑒別。還要註意肝十二指腸韌帶的內容,包括膽總管是否有腫瘤和結石;觸摸十二指腸時,註意降部內乳頭上有無腫瘤。斷開胃結腸韌帶,切開橫結腸系膜和胰頭之間的疏松組織,暴露十二指腸降部和胰頭前方。此時可用細活檢針進行多點穿刺,提取組織樣本,送病理細胞學檢查。註意進針方向,盡量進針到胰腺的前上部,避免損傷主胰管。至於取局部活組織做冰凍切片檢查,要慎重,因為胰腺癌的瘤塊周圍常有慢性胰腺炎的改變。如果取材不當,很容易導致誤診或漏診。如果癌癥不能切除,仍然存在胰腺滲漏、出血和膿腫的風險。
B.分離探查:切開十二指腸降部的外側腹膜,切斷肝胃韌帶和肝十二指腸韌帶,延伸至十二指腸水平部乃至橫結腸系膜根部,被動分離胰腺後的遊離組織,將十二指腸頭部和胰腺向左上翻,將十二指腸頭部和胰腺從腹膜後充分遊離,檢查癌與腔靜脈、腸系膜上動靜脈、腹腔動脈和肝動脈尤其是門靜脈之間是否有侵犯。門靜脈和腸系膜上靜脈應在胰腺後方分開,無明顯阻力。這壹步是決定能否進行根治手術的關鍵。但有時,雖然可以完全分離,但切除胰腺後,發現腫瘤浸潤部分門靜脈,如右後外側壁。這個時候往往要準備門靜脈部分切除和人工血管吻合。
C.切除病變及周圍組織:膽囊切除術,切斷肝總管或膽總管。在胰頭癌的情況下,必須在總肝管的下段切斷膽管;遠端胃的切除取決於患者的年齡、胃酸過多等。,高達遠端胃的1/2,大網膜應按胃癌根治術的要求處理。胰腺壹般在腹腔動脈左緣切斷,而壺腹癌或某些良性病變可在胰腺頸部作為切斷線。切除胰腺時,在胰腺邊緣四點縫合,防止胰腺橫血管出血。在切胰腺的同時,剝離胰管並小心保護,插入與原胰管直徑相適應的矽膠管,用可吸收線在胰管上縫1 ~ 2針固定矽膠管,註意結紮胰腺背面的部分靜脈血管。在腸系膜左根部確認Treitz韌帶,清晰摸到腸系膜上動脈,結紮空腸動脈壹、二支,在Treitz韌帶下10cm處切開空腸,近端閉合,遠端準備與胰腺套疊吻合。最後,應治療胰腺的鉤突。主要是註意這裏有很多小靜脈流入腸系膜上靜脈,壹定要仔細的壹條壹條結紮,然後切斷,以免損傷腸系膜上靜脈,造成大出血。胰頭鉤突應完全切除,腸系膜上動靜脈周圍淋巴結應清除。
D.消化道重建:主要有Child法胰腸吻合術、膽腸吻合術和胃腸吻合術及Whipple法胰腸吻合術和胃腸吻合術。目前較為流行的是Child法,其胰腸吻合術采用胰腺與空腸端端嵌入式吻合,均采用漿肌層縫合。有時胰腺的橫截面比空腸腔寬。為了防止硬性插入造成腸壁血液循環的阻塞,影響吻合口的愈合,需要切除胰腺的上下邊緣或只切除胰腺的下緣,將胰腺楔入其中。常規膽腸吻合術仍需放置T管,且其大小要合適;不太大,也不太小。其他人使用導管來支持他們。最後進行胃空腸吻合術,壹般在胰腸吻合口下方40 ~ 50 cm,結腸前與殘端空腸吻合。如果需要腸內營養,則需要進行腸造口,在吻合口下的輸出段將飼管送入空腸,胃管也要深入輸入段。Whipple法是在膽腸吻合前,關閉空腸遠端,牽拉到結腸。胰腸吻合術分為兩種:壹種是胰管空腸端側吻合術,適用於胰管明顯大擴張的患者;另壹種是胰管移植入空腸,需要在胰管內插入矽膠管固定。無論Child法還是Whipple法,為了預防胰瘺,主張在主胰管內放置導管引流胰液。
③改良胰十二指腸切除術:
A.保留幽門的胰十二指腸切除術:由於標準的胰十二指腸切除術往往存在體重減輕和營養不良的問題,許多外科醫生尋求對其進行改進,如保留幽門的胰十二指腸切除術。這種手術保留了胃的貯胃和消化功能,促進消化,防止傾倒綜合征,有利於改善術後營養。雖然手術程度降低了,但並沒有降低術後生存率,適應了近期提高術後生活質量的要求,所以從70年代開始推廣。但人們最關心的是這種改善是否會影響惡性腫瘤的根治程度和長期生存率。與標準的胰十二指腸切除術相比,關於術後患者的營養狀況和根治程度的文獻報道很多,但在這個問題上仍然沒有令人信服的數據得出結論。因為這兩種手術有壹個關鍵的問題就是不能隨機選擇患者,所以手術方式往往要根據患者的具體情況來決定。壹般認為,這種手術可用於胰頭周圍的良性病變、壺腹癌、惡性程度較低的胰頭腫瘤以及尚未浸潤幽門和十二指腸的癌。惡性病變需要切斷胃右動脈進行淋巴結清掃,可能會影響幽門和十二指腸球部的血供。部分患者術後胃排空延遲,術中應加胃造瘺,以減輕術後長期留置鼻飼管帶來的痛苦。
B.擴大胰十二指腸切除術:胰腺癌多為胰管上皮腺癌,淋巴結轉移是胰腺癌轉移的重要途徑。胰腺癌的轉移和擴散,除了淋巴結轉移和癌向周圍組織的浸潤,是胰腺癌轉移的另壹種方式。所以所謂擴大根治術,不僅要清除淋巴結,還要清除腹腔動脈、腸系膜上動脈和腹主動脈旁的神經叢。完全切除腸系膜上叢會導致頑固性腹瀉。另外需要切除胰腺周圍的軟組織,所以所有的手術都包括切除全部或大部分胰腺及其周圍的軟組織和淋巴結、肝門以下的膽道、十二指腸、部分空腸、胃和整個橫結腸系膜。由於早期並發癥發生率高、手術死亡率高、長期生存率不理想,擴大手術在歐美和中國尚未廣泛應用。即使在大多數學者提倡這種擴大手術的日本,仍有許多學者不同意。
④術後並發癥及其防治:
A.胰瘺:這通常是胰腺切除術後最致命和最常見的並發癥。多數發生在術後5 ~ 7天。患者腹脹、腹痛、高熱,腹腔引流液增多,如腹腔引流液澱粉酶增高,可確定為胰瘺。壹般采用非手術治療,因為手術很難修復。不同消化道重建方式對預防胰瘺具有重要意義。中國醫科大學附屬醫院總結了118例胰十二指腸切除術。采用Whipple方法的42例患者中,10例發生胰瘺,其中6例死亡。Child法75例中,發生胰瘺2例,死亡1例。Child法胰瘺發生率明顯低於Whipple法。目前國內很少采用Whipple法進行消化道重建。術中註意嚴密的胰腸吻合,特別是主胰管內導管的放置和引流,腹腔引流要充分。最好使用潘引流管,必要時加雙腔引流管。早期持續使用抑制胰液分泌的藥物,如生長抑素及其衍生物。
B.腹腔出血:分為原發性和繼發性。原發性出血多發生在手術早期,多為引流管流出血液,多為術中止血不徹底或凝血功能障礙;密切觀察,立即輸液和輸血,應用止血藥物,如果病情沒有好轉,應立即開放探查。繼發性出血多發生在術後1 ~ 2周,多為胰瘺和胰液流入腹腔,消化、腐蝕周圍組織所致,應積極采取非手術治療;如果有活動性出血,可以考慮血管造影,但有時還是很難找到出血部位,手術止血往往比較困難,要慎重。原發性出血也可發生在胰腺或空腸的切緣,主要是術中止血不徹底,導致術後局部出血和血腫。血腫壓迫進壹步使吻合口瘺或胰瘺加重,故局部出血常伴有各種瘺,需密切觀察引流管。如果持續出血,應立即再次手術。預防主要是術中徹底止血。另外,可以在胰腺殘端和吻合口周圍塗上纖維蛋白膠,壹方面止血,另壹方面有適當的粘連。
C.消化道出血:術後早期出血可考慮為胃黏膜下止血不徹底或凝血功能障礙。術後1周左右出血多考慮為應激性潰瘍出血,可按應激性潰瘍出血處理,術後早期應常規使用抗酸劑。
D.腹腔內感染:是壹種嚴重的並發癥,多由胰瘺、膽瘺或腹腔滲出伴感染引起。可能有腹痛、高熱、體力衰竭、貧血和低蛋白血癥。加強全身支持治療,應用高效廣譜抗生素。
E.膽瘺:罕見。壹旦發生,主要通過通暢引流即可治愈。引流不暢和腹膜刺激者應手術探查。
2.胰腺癌的姑息治療
(1)姑息手術適應證:對胰腺癌的姑息治療具有重要意義。由於約88%的患者因腫瘤的局部擴散和轉移而不能進行根治性手術,當原發腫瘤不能切除時,外科醫生必須決定采取何種姑息性措施來減輕膽道或十二指腸的梗阻。此外,還需要內科和外科的配合來應對黃疸、疼痛、體重減輕、胰腺功能不全,甚至抑郁和衰竭。還有就是內科膽道支架置入或引流失敗,或者支架置入後再梗阻甚至膽管炎,也需要手術治療。選擇姑息性減黃手術不僅要在術前做出判斷,還要在開腹後詳細探查腹腔。探查的方法和順序與胰十二指腸切除術相同。通常情況下,如果腫瘤侵犯腸系膜根部或門靜脈,則認為不適合根治性切除,而應進行姑息性手術,必要時應進行細針抽吸細胞學或活檢確診。
(2)姑息性手術的方法:對於不適合根治性手術的病例,往往需要解除梗阻性黃疸。壹般采用膽囊結腸造口術,無條件可做外瘺(膽囊造口或膽管外引流)。大部分患者能在短時間內緩解癥狀,改善全身狀況,平均存活時間在半年左右。姑息性變黃手術主要包括以下類型:
①膽囊空腸弓袢吻合術:膽囊空腸弓袢吻合術是在特雷茲韌帶下15cm處常規的空腸雙側對側吻合術(Braun吻合術),以防止膽道向上感染。這種膽腸吻合術具有顯露容易、吻合方便、手術時間短、並發癥少等優點,可作為首選術式。
②膽囊空腸Roux-en-Y吻合術:膽囊空腸Roux-en-Y吻合術是在特雷茲韌帶下15cm處切斷空腸,通過結腸前部或後部牽拉膽囊附近的遠端空腸。空腸與膽囊吻合的方法是閉合空腸斷端,進行膽囊與空腸端側吻合,或采用端端吻合。這種方法雖然操作略復雜,但術後上行膽道感染的機會較少。
如果術中膽囊沒有擴張,說明膽汁無法進入膽囊。此時空腸與肝總管或空腸與膽總管應吻合。如果真的采用膽腸吻合術,應同時加做膽囊管與肝總管或膽總管的側方吻合,以保證膽汁引流通暢。如合並膽道感染,膽囊炎癥水腫嚴重,應行膽囊造瘺術。
③膽總管空腸吻合術:膽總管空腸吻合術簡單,但療效不如膽總管空腸吻合術。膽腸吻合術後平均生存時間4.7 ~ 6.7個月,復發黃疸和膽管炎65438±0.5% ~ 64.0%,平均20%。膽腸吻合術後平均生存時間為5.7 ~ 9.2個月,復發黃疸和膽管炎為7.3% ~ 16.6%,平均為8%。上述情況表明,膽腸吻合術優於膽腸吻合術。膽管(膽總管或肝總管)與空腸的吻合可采用Roux-en-Y形側側或端側吻合。如果膽管擴張(壹般大於2cm),最好選擇端側吻合。膽道引流應常規放置,以降低膽道和吻合口的壓力。
④胃腸道膽囊腸雙吻合:胰頭癌常導致十二指腸第二段梗阻,體癌易導致第四段梗阻。胰腺癌合並梗阻性黃疸和十二指腸梗阻時,適用於胃腸和膽腸雙吻合術。術前應進行內鏡或胃腸X線檢查,以確定是否有梗阻。只有當病人有梗阻癥狀或體征,或內鏡檢查發現梗阻,或術中十二指腸狹窄或受壓時,才應采用這種雙重吻合術。沒有明顯體征時壹般不提倡預防性胃腸吻合。有時胰腺癌侵犯腹膜後胃腸運動神經,會導致胃腸蠕動麻痹。梗阻的臨床表現是功能性梗阻。如果進行胃腸吻合術,不僅沒有必要,而且無效。手術方法包括在膽腸吻合術的基礎上增加胃空腸袢吻合術或Roux-en-Y吻合術。在其他情況下,膽腸吻合後進行第二階段胃腸吻合術,以解決患者的進食問題。
3.胰腺癌的綜合治療胰腺癌因其惡性程度高,手術切除率低,預後差。雖然手術仍是主要治療方法,但胰腺癌往往發現較晚,失去根治機會,需要綜合治療。到目前為止,和大多數腫瘤壹樣,還沒有壹個高效完整適用的綜合治療方案。目前綜合治療仍以手術治療為主,放化療為輔,正在探索免疫治療和分子生物治療相結合的新方法。
(1)放療:胰腺癌是壹種對放療敏感性較低的腫瘤。由於胰腺位置較深,周圍的胃腸道、肝腎、脊髓等對輻射的耐受性較低,不利於胰腺癌的放射治療。但近年來,隨著術中放療和CT精確定位下多野體外放療的發展,放療已成為胰腺癌治療的主要方法之壹。術後不能切除的晚期胰腺癌,單純放療對患者生存期無明顯影響。放化療結合能有效緩解癥狀,減輕疼痛,提高生活質量,延長生存時間。術中放療可以在直視下確定靶區,使照射部位更加準確,從而最大限度地保護周圍正常組織,但需要特殊設備,只能照射壹次。近年來提倡術前進行放化療,控制腫瘤轉移。
①術中放療:術中采用10 ~ 20 MeV的高能電子束充分暴露腫瘤組織,切除周圍胃腸道等正常組織,將限光管準確對準腫瘤床。術中采用大劑量15 ~ 25 Gy,4 ~ 6 min。術中放療應包括腹主動脈、腹膜旁動脈和腸系膜上動脈。據國內外報道,術中放療的鎮痛效果為60% ~ 98%,中位生存期為3 ~ 11個月。
②術後外照射:術後2周開始外照射,10MeVX射線,腹前及腹部兩側多中心照射,每次180 ~ 200 cgy,每周3次,劑量40 ~ 60 Gy,4 ~ 6周,可連續或分期治療。術中術後放療可減輕患者痛苦,縮小腫瘤。患者中位生存期為4 ~ 16個月。
③精確放射治療:近年來,隨著計算機技術和CT成像技術的迅速發展,可以對腫瘤進行三維精確定位,由計算機控制的射線可以精確照射靶組織,而不會對周圍組織造成明顯損傷。這種立體定向放射技術(SRS)最初應用於腦外科手術,現在也應用於胰腺組織。在SRS技術中,首先發展了三維適形放射治療(3D-CRT ),可以使高劑量區的劑量分布在三維空間內,符合靶區的實際形狀。最新的發展是調強放射治療(IPMT)。通過改變靶區的輻射強度,IPMT可以在靶區的任何壹點實現理想的劑量。其實就是照射不均勻。步驟為:患者選擇→患者固定→CT/MRI掃描→靶區和敏感組織確定→逆向計算系統→數據庫→治療計劃驗證→放射劑量驗證→治療實施→總結隨訪。由於胰腺位於腹膜後,位置相對固定,適合這種精準放療。由於IPMT只作用於待照射的腫瘤組織,而不作用於周圍的胃腸道組織,大大改善了原放療引起的胃腸道炎癥,且其放療後的不良反應遠小於傳統放療,並可根據CT情況隨時調整治療方案。由於這項技術是上世紀90年代末才發展起來的,目前還沒有完整的關於患者生存率的臨床分析報告,但其應用已經有了壹個良好的開端,將是今後放射治療的發展方向。其缺點是費用比壹般放療貴,設備要求更高。但是隨著技術的進壹步發展,會越來越普及。為了獲得這種治療的良好效果,需要壹定的前提支持。特別是有黃疸的患者,應進行內科或外科治療,並在此治療前給予適當的營養支持。
單純放療還是達不到很好的效果,最好放療後聯合化療。歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)最近發表的壹項隨機調查顯示,當切除後總輻射劑量為4000cGy,給予氟尿嘧啶500mg/m2,每日3次,放療後再使用2年時,治療組的2年生存率為43%,對照組為65438±08%。說明放療聯合化療有明顯療效。
(2)化療:對於不能手術切除或為防止術後復發的胰腺癌,可給予化療。胰腺癌化療有望降低術後復發和轉移的發生率。
(1)常用的單壹療法有:
A.氟尿嘧啶(5-Fu): 10 ~ 12 mg/kg,靜脈滴註,1次/d,3 ~ 5天後改為5 ~ 10 mg/kg,8 ~ 12 g總劑量為65438+。由於氟尿嘧啶(5-FU)的半衰期(T1/2)較短,因此認為使用較低的劑量和延長滴註時間可以提高療效,減少副作用。
b絲裂黴素(MMC):4 ~ 6mg/次,靜脈註射,1次/周。療效與氟尿嘧啶(5-FU)相似。骨髓抑制是其主要副作用。
C.鏈脲黴素(streptozotocin):亞硝基脲。每日15mg/kg,靜脈註射5天,每2 ~ 4周為1個療程。有效率為11%。
D.阿黴素(阿黴素)和表阿黴素(表阿黴素):30 ~ 50mg/m2,靜脈註射,3 ~ 4周重復1次。主要副作用為心肌毒性和骨髓抑制,嚴重者可出現心力衰竭。表柔比星(表柔比星)對心肌毒性較小。
E.paclitacel:是壹種新型抗微管劑,作用於M期和G2期細胞。最近又嘗試用它來治療胰腺癌。175mg/m2靜脈滴註在3h內完成,每3周重復,***5個周期。為防止過敏反應,用藥前12h、6h口服地塞米松10 ~ 20 mg,用藥前30min靜脈註射苯海拉明50mg。紫杉特爾是半合成產品,藥效比紫杉醇高2倍左右。
吉西他濱:它是壹種二氟脫氧胞苷。它在細胞內被激活後,通過混入DNA鏈中抑制核苷酸還原酶,阻止其延長,導致細胞雕亡。主要作用於S期細胞。劑量為1000mg/m2(體表面積),30min內靜脈給藥,1次/周,共3周。每4周重復壹次。初步結果表明,它能改善癥狀,延長生存時間,值得進壹步研究。
②聯合化療:胰腺癌對化療不敏感,單藥治療效果不好。聯合化療可以降低腫瘤的耐藥性,提高療效。但對於延長存活時間仍不理想。
A.FAM方案:氟尿嘧啶600 mg/m2,第2、5、6周靜脈註射1;絲裂黴素10mg/m2,在1周靜脈註射;阿黴素20mg/m2,1,5周內靜脈註射1次。
B.SMF方案:STZ1.0mg/m2,1、8、29、36天,1次,靜脈註射;第1天靜脈註射絲裂黴素;氟尿嘧啶(5-Fu)600mg/m2,在第1、8、29和36天靜脈滴註。8周後重復。
C.FAD方案:表柔比星(EADM)40mg/m2,第1天靜脈滴註;順鉑20mg/m2,第1 ~ 5天靜脈滴註;5-氟尿嘧啶500mg/m2,第1 ~ 5天靜脈滴註。
③介入化療:動脈灌註化療可大大提高腫瘤組織中的藥物濃度,減少全身用藥的毒副作用。導管可長期留置體內,與皮下植入的灌註泵連接,通過灌註泵反復給藥,提高療效。
(3)生物治療:生物治療包括免疫和分子治療。隨著免疫學和分子生物學研究的快速發展,這將是最具挑戰性的研究,因為必須開發壹些新的方法來治療像胰腺癌這樣的難治性腫瘤。
①基因治療:基因治療方興未艾,但大部分仍停留在臨床早期,進入臨床I期或II期試驗的很少。隨著分子生物技術和基因工程的迅速發展,基因治療已成為腫瘤治療的重要研究領域。胰腺癌的基因治療仍處於實驗階段。基因治療的靶點很多,比較新的方法是針對細胞循環的過程,比如使用P21WAF-1基因和腺病毒載體。P21WAF-1蛋白是壹種重要的細胞周期抑制劑。體外實驗表明,用腺病毒載體構建的P21WAF-1基因(rAD-P21)感染培養的細胞,可使細胞增殖停留在G0/G1期。但這種病毒載體進入細胞的轉導率低,宿主反應嚴重。限制性復制病毒,如G207,可以轉化這種腺病毒或逆轉錄病毒載體,使其僅在特定細胞類型中復制,如癌細胞。G207是皰疹病毒的突變體。這種特定的突變保證了病毒在靶細胞中的復制,從而起到特定基因治療的作用。壹方面,該載體攜帶像P21壹樣的細胞增殖抑制作用;另壹方面,它可以像Hs-tK壹樣攜帶自殺基因。
另壹種基於胰腺癌表達基因的治療方法是利用RAS癌基因的特性。在過去的10年中,RAS基因及其編碼的蛋白質已被充分研究。RAS蛋白是GDP膜結合蛋白,作為有絲分裂信號轉導的分子開關。RAS基因的突變可以持續激活這種功能,這種突變發生在約90%的胰腺癌中,導致細胞的持續增殖。RAS蛋白翻譯後需要壹個15碳的法尼基基團,才能與細胞膜結合。如果這壹組被阻斷,突變的RAS蛋白將不會結合到細胞膜上,並保持無活性。法呢基轉移酶抑制劑可以使有機基團法呢基失活,從而使RAS蛋白失活。各種法尼基轉移酶抑制劑已被人工合成,並在體內和體外具有活性。已制成藥物,1998進入臨床,可連續口服,毒性較小。胰腺癌因為RAS基因的高表達和突變,是該藥的首選。
主要包括以下幾個方面:
A.野生型腫瘤抑制基因p53、p16、視網膜母細胞瘤(Rb)等的轉移。:通過將上述抑癌基因轉入胰腺癌細胞,誘導細胞雕亡,抑制癌細胞生長。
B.引入自殺基因:將病毒或細菌所具有的某些藥物代謝基因引入胰腺癌細胞,使某些化合物轉化為具有細胞毒作用的代謝產物,從而殺死腫瘤細胞。例如,單純皰疹病毒tk基因編碼的腺苷激酶可在細胞內磷酸化腺苷類似物更昔洛韋(GCV),並進壹步代謝為三磷酸化合物,可通過抑制氟胞嘧啶聚合酶或競爭性摻雜DNA來停止DNA的產生。大腸桿菌胞嘧啶脫氨酶(Ec-CD)基因可將5-氟胞嘧啶轉化為5-氟尿嘧啶,並抑制KNA和DNA的合成。大腸桿菌的硝基還原酶(Ec-witroreducase)基因可以將硝基苯、氮丙啶和丙基化合物(CB1954)還原為具有細胞毒性作用的G-羥胺。
c反義核酸技術:人工合成與腫瘤細胞中表達的癌基因序列互補的DNA或RNA片段,並轉入細胞內,使其表達減少或停止。抗ak-ras可以抑制胰腺癌細胞的增殖。
D.免疫基因轉導:轉移白細胞介素-2、白細胞介素-12(IL-2、IL-12)、腫瘤增殖因子(TNF)等細胞因子的基因,修飾腫瘤細胞,增強機體抗腫瘤免疫反應。
因為腫瘤細胞的發生是多基因、復雜作用的結果,單純的導入某壹基因不足以達到滿意的治療效果。
②免疫療法:應用免疫制劑增強機體免疫功能,是綜合療法的壹部分。目前常用的非特異性免疫制劑有OK-432、胸腺肽、幹擾素、ADI白細胞介素-2等。作為壹種潛在的治療系統,它可能優於放療和化療,因為它可以產生特定的抗腫瘤作用而不損傷正常組織。抗腫瘤免疫可分為主動免疫和被動免疫。腫瘤疫苗是免疫治療的壹種,可以放大主動免疫和免疫反應,不斷增強免疫記憶。因為腫瘤的發生主要是因為免疫力低下,抗腫瘤免疫的目的是提高機體自身的免疫功能。
在腫瘤疫苗中,首先使用完整的腫瘤細胞疫苗,即以完整的腫瘤細胞作為抗原,因為目前還不完全清楚胰腺癌細胞中的哪種蛋白能被免疫系統識別,所以只能以全細胞作為抗原來源。有兩種途徑:壹種是修飾腫瘤細胞表達細胞因子,從而吸引巨噬細胞、樹突狀細胞等抗原提呈細胞(APC)到達腫瘤細胞,這些APC還可以激活T輔助淋巴細胞和T殺傷淋巴細胞;第二種方式是修飾腫瘤細胞表達* * *刺激因子,直接激活殺傷T淋巴細胞。這兩種方法都經過了臨床前測試。然而,它們有壹些限制和技術困難。首先,很難在體外分離和擴增疫苗。