1,慢性便秘治療
首先,藥物治療
(A) 5-羥色胺4受體激動劑
1.Procarbril:是第壹個高選擇性、高親和力的5-羥色胺4受體激動劑。其主要機制是:①激活腸道中間神經元,增加腸道高振幅推進蠕動;②提高內臟敏感性。普魯卡地平治療慢性便秘的短期療效已被ⅲ期臨床試驗證實,其療效與便秘類型無關。這種藥物的長期療效仍有爭議。研究表明,普魯卡必利的療效可以維持很長時間。然而,另壹項研究表明,其長期療效並不比安慰劑更好,導致這壹結果的原因尚不清楚。普魯卡因最常見的不良反應是腹瀉,頭痛、腹痛、嘔吐的發生率較低,且多為輕度、暫時性的。與西沙必利和替加色羅不同,普盧卡必利與人ether-a-go-go相關基因(hERG)的鉀通道沒有相互作用,但與血清素1和血清素2B的親和力較低,因此尚未發現普卡必利引起的心血管不良事件。
世界胃腸病學組織(WGO)便秘指南將普魯卡地平列為I級證據和A級建議。由於以往研究中85%的便秘患者為成年女性,目前該藥在中國和歐洲僅被批準用於瀉藥治療無效的成年女性便秘患者。最近的III期臨床試驗表明,普魯卡因也可以有效治療成年男性的慢性便秘。
2.正在研究的其他新型5-羥色胺4受體激動劑:①Velusetrag,又名TD-5108,對5-羥色胺4受體的親和力至少是其他5-羥色胺受體亞型的400倍。單劑量Velusetrag可顯著加速小腸和結腸的傳輸,多劑量可加速胃排空。壹項II期臨床試驗表明,Velusetrag可顯著增加自發排便次數,且無心血管不良反應。②那瑞普利又名ATI-7505,與AEKG通道和5-羥色胺3受體相互作用很小,不被細胞色素P450酶代謝,與其他藥物相互作用的概率較小。那羅必利可加速腸道傳輸,降低糞便的粘稠度,顯著增加便秘患者的自主排便次數。常見的不良反應有頭痛、腹瀉、惡心和嘔吐。③YKP10811和TD-8954,前者可加速腸道傳輸,改善慢性便秘患者的便秘癥狀;後者促進運動的有效性和安全性需要進壹步研究和證實。
(二)氯離子通道活化劑
盧比前列酮是壹種來源於前列腺素的雙環脂肪酸,其作用機制可能是:①激活2型氯通道,使大量液體進入腸腔;②基礎狀態下增加胃粘液分泌,有利於食物排空;③激活ATP敏感性鉀通道,調節結腸Cajal間質細胞的起搏電位。盧比前列酮可安全有效地治療慢性疾病性便秘(CIC)、便秘型腸易激綜合征(IBS)、阿片類藥物誘發的便秘(OIC)和帕金森病合並便秘,其常見不良反應為惡心和腹瀉。美國食品和藥物管理局已經批準了用於治療CIC、女性便秘IBS和0IC的rubiprostone。WGO將Rubiprostone列為I級證據和A級建議。然而,在中國,rubiprostone尚未用於臨床治療。
(3)鳥苷酸環化酶C(GC-C)激動劑
1.芳樟醇肽:作用機制為:①激活GC-C,促進腸腔液體分泌,加速腸道轉運;②降低內臟高敏感性;③維護腸黏膜屏障,抗炎,調節腸黏膜細胞再生和雕亡。芳樟醇肽可改善便秘型IBS和CIC患者的便秘、腹痛、腹部不適等癥狀,提高其生活質量。芳樟醇主要作用於消化道,口服生物利用度低,全身不良反應較少,常見的不良反應為腹瀉。目前,FDA和歐洲醫學機構(EMA)已批準其用於治療便秘型IBS和CIC。WGO將其列為二級證據和B級建議。
2.普利卡那肽:是壹種正在研究中的GCC激動劑,可增加便秘患者自主排便次數,安全性和耐受性良好。
(D)回腸膽汁酸轉運抑制劑
Elobixibat又名A3309,是壹種高選擇性回腸膽汁酸轉運抑制劑,能調節膽汁鹽的腸、肝循環,促進膽汁鹽的合成並排入腸腔,從而起到促進腸道分泌和動力的作用。Elobixibat可以加速便秘患者的腸道傳播,改善便秘癥狀。Elobixibat口服生物利用度低,全身不良反應少。常見的不良反應是腹部絞痛和腹瀉。Elobixibat的療效和安全性有待大規模研究進壹步證實。
(5)阿片μ受體抑制劑
阿片類藥物在發揮鎮痛作用的同時可激活腸道阿片μ受體,從而抑制腸道蠕動和腸液分泌,導致便秘。傳統瀉藥對OIC療效不佳,可采用外周阿片μ受體抑制劑(如甲基納曲酮、依維莫泮、納洛西醇)治療OIC。研究表明,甲基納曲酮和依維莫泮可以增加OIC患者的排便頻率。FDA和EMA已批準使用甲基納曲酮治療對瀉藥無效的終末期疾病(如不可治愈的惡性腫瘤或其他終末期疾病)患者。阿維莫泮已被FDA批準用於術後腸梗阻的治療,但僅用於住院患者,因為它可能增加心肌梗死的風險。納洛西醇還能改善難治性OIC患者的便秘癥狀,維持阿片類藥物的鎮痛作用。與甲基納曲酮不同,納洛西醇可以口服給藥。FDA和EMA已經批準了納洛西醇用於治療OIC。
第二,非藥物療法
生物反饋
生物反饋是在行為治療的基礎上發展起來的壹種心理治療技術,可能通過改善排便不協調患者的雙向腦-腸軸功能障礙而發揮作用。最近的壹項長期隨訪研究表明,生物反饋可以有效改善排便不協調患者的便秘癥狀。2015美國和歐洲神經胃腸病學和動力學學會推薦生物反饋用於排便不協調的短期和長期治療(I級證據,A級推薦),但不推薦用於無排便障礙的便秘患者。
(B)神經刺激
SNS最早用於治療尿失禁和尿瀦留,自20世紀90年代以來逐漸用於治療頑固性便秘。其治療機制尚不清楚。與之前的觀點(可能通過傳入神經和傳出神經起作用)不同,壹項系統綜述研究從“臨床癥狀和生理效應”兩個層面進行分析,得出SNS可能通過影響盆底傳入神經或中樞神經系統起作用。另外,SNS可以松弛直腸壁,提高直腸敏感性。
SNS對慢性便秘的療效仍有爭議。壹項長期隨訪研究表明,SNS能改善慢性便秘患者的癥狀和生活質量,尤其對非梗阻性便秘(OOC)有顯著療效。與上述研究結果不同的是,最近的壹項觀察研究納入了44例接受臨時SNS治療的慢性便秘患者,其中15例患者接受了永久性SNS植入,但只有5例患者在長期隨訪後癥狀緩解;在這項研究中,慢轉運結腸定位術(STC)的成功率與OOC相似。目前,關於SNS治療大便失禁和便秘,歐洲專家認為SNS治療慢性便秘的證據並不充分,還需要進壹步的研究來證實。當STC和/或OOC患者的便秘癥狀(不包括器質性梗阻)持續1年以上,且其他治療無效時,可考慮SNS(證據4級,不推薦)。
(3)結腸直腸電刺激
1.結腸電刺激:最近的壹項探索性研究表明,兩名經壹般治療無效的STC患者的慢性便秘癥狀得到了改善。
2.直腸電刺激:與SNS和結腸電刺激相比,直腸內植入電極相對無創。壹項研究包括147名功能性排便障礙患者,他們對生物反饋療法沒有反應。結果表明,直腸電刺激對直腸低敏感性和非直腸低敏感性患者的有效率分別為50.8%和64.8%。該方法可作為生物反饋無效的難治性慢性便秘患者治療的新選擇。
(D)體表電刺激
1.脛神經刺激:脛神經是坐骨神經的壹個分支,含有腰4、5和骶骨1 ~ 3的神經纖維。這些神經纖維與支配骨盆底和直腸的神經纖維來自相同的脊髓節段。經皮脛骨神經刺激(PTNS)已被用於治療大便失禁、膀胱過度活動癥和慢性骨盆疼痛。壹項探索性研究包括18名STC患者(包括17名平均年齡為47歲的女性),他們對生物反饋療法沒有反應。結果表明,PTNS能改善便秘癥狀,提高患者的生活質量。
與PTNS相比,經皮脛神經刺激(TTNS)不需要針刺,相對無創,並且患者可以在家使用。壹項涉及12名女性慢性便秘患者的研究發現,經過TTNS治療後,26%的患者便秘相關的生活質量和癥狀評分明顯改善,其中2人感覺自己的便秘癥狀完全改善。
2.經腹部電刺激(TES);TES使用四個表面電極,其中兩個放置在第9和10胸椎至第2腰椎旁,另外兩個放置在前腹壁兩側的肋緣下。早在2004年,澳大利亞學者就進行了探索性研究,對8例難治性STC患兒進行了TES。結果表明,TES可增加5名兒童的自主排便次數。隨後,團隊依次進行了隨機對照研究和長期隨訪研究。結果表明,TES能改善STC患兒的便秘癥狀。研究人員將過去對TES治療無反應的STC兒童的治療方案調整為家庭便攜式TES治療(即治療時間從每周三次,每次20分鐘增加到每天1次,每次1小時)後,仍可改善部分兒童的便秘癥狀。關於TES治療成人STC的療效評價,壹項涉及11名成人STC患者的試驗性研究顯示,經TES治療後,7名患者便秘癥狀得到改善;TES可能為慢性便秘的治療提供壹種新的選擇。然而,現有的研究樣本量小,研究質量水平低。未來仍需設計良好的大樣本研究,進壹步驗證其療效,探索可能的治療機制。
3.韓氏經皮穴位電刺激(HANS):近年來,韓氏將經皮神經電刺激與針灸取穴相結合,將皮膚表面電極置於穴位上進行電刺激。由於這種方法是非侵入性的,已逐漸應用於各種胃腸功能和動力性疾病的治療。研究表明,漢斯可以改善便秘癥狀。其機制可能與調節迷走神經興奮性,改變胃腸激素水平,或修復Cajal受損的間質細胞和腸神經元有關。HANS安全、簡單,更適合家庭個體化治療。但其長期療效仍需大樣本、多中心研究驗證。
4.電針療法:針灸是壹個籠統的定義,包括手針、電針療法、溫針、穴位註射等。近年來,評價針刺治療慢性便秘療效的臨床研究大多涉及電針療法。電針治療的療效可能與刺激的深度或頻率、穴位、便秘類型及聯合藥物治療有關。雖然有研究表明電針療法可以緩解慢性便秘的癥狀,但大多數相關研究樣本量小、質量低,其療效有待於精心設計的多中心隨機對照研究進壹步驗證。
2.如何預防常規性便秘
1.避免吃得太少或食物太細,缺少殘渣,減少對結腸運動的刺激。多吃有益通便的食物,如香蕉、白菜、豆芽、蘋果、山楂等。
2.避免打亂排便習慣:由於精神因素、生活規律改變、長途旅行過度疲勞等原因,容易發生便秘。
3.避免濫用瀉藥:濫用瀉藥會削弱腸道的敏感性,對某些瀉藥形成依賴,引起便秘。
4.合理安排生活和工作,做到勞逸結合。適當的文體活動,尤其是腹肌鍛煉,有利於胃腸功能的改善,這對於久坐、註意力高度集中的腦力勞動者更為重要。
5.養成良好的排便習慣,每天定時排便,形成條件反射,建立良好的排便規律。大便的時候不要忽視,及時排便。排便的環境和姿勢盡量方便,以免抑制排便,破壞排便習慣。
6.建議患者每天至少喝6杯250 ml的水,適量運動,養成定時排便的習慣(每天兩次,每次15分鐘)。睡醒進食後,結腸的動作電位活動增強,將糞便推向結腸遠端,所以早晨和進食後是最容易排便的時候。
7.及時治療肛裂、肛周感染、附件炎等疾病,瀉藥慎用,不宜使用洗腸等強刺激方法。
8.有助於吸收營養:如果每天攝入益生菌,不僅可以抑制腸道有害菌群的產生,還可以為腸道有益菌提供良好的生長環境,打造健康腸道。還有“媽咪愛”中含有的枯草芽孢桿菌,對乳糖分解有很好的作用,可以幫助孩子消化吸收牛奶或奶粉。並且媽咪愛中的有益菌可以促進奶粉、牛奶中所含的蛋白質等營養物質的吸收。它含有新陳代謝所必需的營養物質和生長發育所必需的維生素B1、B2和B6,可以幫助兒童良好地生長發育。
9.建議服用益生菌,改善腸道菌群平衡。媽咪最愛益生菌,益生菌可以改善腸道健康,減少便秘,維持腸道屏障功能,增強自身免疫功能。