在晚期和/或轉移性結腸直腸癌患者中通過壹個開放隨機臨床研究探索卡培他濱連續治療（1331mg/m[sup]2[/sup]/天，每日2 次口服，n=39），卡培他濱間斷治療（2510mg/m[sup]2[/sup]，每日次口服，n=34）以及卡培他濱聯合口服甲酰四氫葉酸（LV）（卡培他濱1657 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次口服，n=35；甲酰四氫葉酸60mg/天）的療效和安全性，並以之確定卡培他濱的建議劑量。卡培他濱加甲酰四氫葉酸對提高緩解率並無明顯優勢，而不良反應卻有所增加。基於總體安全性和療效，選擇卡培他濱1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次口服，治療2 周後停藥1 周的方案用於進壹步臨床研究。結腸癌輔助化療在Dukes‘C 期的結腸癌患者中進行了壹項多中心隨機對照Ⅲ期臨床試驗，研究提供了卡培他濱輔助治療結腸癌患者的相關數據。該研究旨在比較卡培他濱與5-氟尿嘧啶/甲酰四氫葉酸（5－FU/LV）靜脈滴註的無病生存率（DFS）。該研究中，1987 例患者隨機接受卡培他濱或5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸治療。希羅達用藥劑量為1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治療2 周後停藥1周，即3 周為壹個療程，***計8 個療程（24 周）；5-氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸用藥劑量分別為425 mg/m[sup]2[/sup]和 20 mg/m[sup]2[/sup]，在第1 天至第5 天靜脈滴註，以4 周為壹個療程，***計6 個療程（24周）。入組患者需滿足以下條件：年齡18 至75 歲，組織學證實Dukes C 期結腸癌，有至少壹個淋巴結陽性，且接受過原發性腫瘤根治術（在隨機分組前8 周內），無肉眼或顯微鏡下觀察到殘余腫瘤的證據。此外，患者之前應未接受過細胞毒性化療或免疫治療（類固醇激素治療除外），且在隨機分組時，ECOG 體能評分為0 或21(KPS≥70%)，嗜中性粒細胞絕對數（ANC）≥1.5x109/L，血小板≥100×109/L，血清肌酐≤1.5 倍 ULN（正常上限），總膽紅素≤1.5 倍ULN（正常上限），天冬氨酸轉氨酶/丙氨酸轉氨酶(AST/ALT)≤2.5 倍ULN（正常上限），癌胚抗原在正常範圍內。 表11 中給出了卡培他濱組和5－FU/LV 組患者的人口統計學基線數據。兩組之間的基線特征均衡良好。 所有腎功能正常或輕度受損的患者，按照完整的起始劑量1250 mg/m2 每日兩次口服接受治療。腎功能中度受損（肌酐清除率為30 至50 mL/min）患者的起始劑量有所降低（參見用法用量部分內容）。隨後，所有患者的用藥劑量根據毒性情況按需調整。卡培他濱的劑量調整包括降低劑量、療程延遲以及暫停治療（見表12）。 中位隨訪時間為53 個月。在無病生存率（DFS）方面，卡培他濱對比5-FU/LV 的風險比為0.87（95％置信區間為0.76-1.00)。由於風險比的雙側可信區間上限值低於1.20，故認為卡培他濱的療效同5-FU/LV 相比具有非劣效性。非劣效性界值為1.20，相當於保留了75％的5-FU/LV 治療收益。中位隨訪時間53 個月進行分析時，存活率數據並不完善。兩組總生存期無顯著的統計學差異（風險比0.88，95％C.I. 0.74-1.05，p＝0.169）。 轉移性結直腸癌從兩項包括了1207 例患者的開放隨機多中心臨床研究得到的資料，支持卡培他濱用於轉移性結直腸癌患者的壹線治療。這兩項臨床研究設計完全相同，在不同國家的120 個中心進行。研究1 在美國、加拿大、墨西哥和巴西進行；研究2 在歐洲、以色列、澳大利亞、新西蘭和臺灣進行。兩個試驗總***603 例患者隨機分入卡培他濱治療組（1250 mg/m2，每日2次，治療2 周後停藥1 周，即3 周為壹個療程）；604 例患者隨機分入5-FU 和甲酰四氫葉酸（甲酰四氫葉酸20 mg/m2 靜脈註射後5—氟尿嘧啶425mg/m2 靜脈快速註射，第1 天至第5天用藥，每28 天壹個療程）治療組。兩個試驗都對總體生存期、疾病進展時間及緩解率（完全及部分緩解）進行了評估。緩解根據WHO 的標準定義，並提交給壹個獨立的審查委員會（IRC）。贊助方在未揭盲的情況下根據即定規則對研究者與IRC 之間評估的差異進行調和。存活時間的評估按非劣效性分析。卡培他濱組和5-FU/LV 組患者的基線人口統計學特征見表14。 兩項III 期臨床試驗的療效終點見表15 及表16。 在研究1 和研究2 中，卡培他濱的客觀緩解率優於5-FU/LV。通過檢驗兩個治療組之間潛在的差異，評估兩試驗中卡培他濱與5-FU 的相似性。為了確保卡培他濱具有臨床意義上的生存效果，進行了統計分析以確定卡培他濱保留的5-FU/LV 的生存效果百分數。對5-FU/LV 生存效果的估計，來自於壹篇薈萃分析，該分析總結了10 篇文獻發表的5-FU 對比5-FU/LV 的隨機研究（其中5-FU/LV 與研究1 和2 中的對照組相似）。比較兩種治療方案所采用的方法是檢查最差病例（95%可信區間的上限）在5-FU/LV 和卡培他濱間的差別，如果5-FU/LV 的生存效果損失超過50%則排除。結果證明在研究2，5-FU/LV 維持的生存效果至少是61%，在研究1 至少是10%。合並分析的結果進壹步明確了5-FU/LV 至少可以維持50%的效果。應當註意，效果維持的值是基於5-FU/LV 對卡培他濱差別的上限。這些結果不能排除卡培他濱與5-FU/LV 真正等價的可能性（見表15 和表16以及圖1）。乳腺癌在臨床試驗中已經對卡培他濱單藥以及與多西紫杉醇合用治療乳腺癌進行了評估。乳腺癌聯合化療：根據I 期研究的結果確立了卡培他濱在III 期臨床試驗中與多西紫杉醇合用時所使用的劑量。I 期試驗中，在3 周的療程中使用壹定劑量範圍的多西紫杉醇與間斷使用卡培他濱（治療14 天後停藥7 天）的療法聯合。聯合劑量方案的選擇基於3 周的療程中使用多西紫杉醇75 mg/m[sup]2[/sup] 聯合卡培他濱（1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治療2 周後停藥1 周）的耐受情況。3 周的療程中使用100 mg/m[sup]2[/sup]劑量的多西紫杉醇在III 期研究中作為對照組。在歐洲、北美、南美、亞洲和澳大利亞的75 個中心進行的壹個開放的多中心隨機試驗對卡培他濱聯合多西紫杉醇的療效進行了評估。***511 例轉移性乳腺癌患者入組，基本特點為對蒽環類藥物耐藥或者在含蒽環類藥物方案化療中或化療後復發，或在含有蒽環類藥物方案輔助化療中或化療完成後二年內復發。255 例患者隨機分入聯合治療組，以3 周為壹個療程接受卡培他濱1250 mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治療2 周後停藥1 周，以及多西他賽75 mg/m[sup]2[/sup]靜脈滴註1 小時。在單藥治療組，256 例患者以3 周為壹個療程接受多西紫杉醇100 mg/m[sup]2[/sup]靜脈滴註1 小時。患者的人口統計學特征見表17。 如表18 以及圖2 和圖3 所示，卡培他濱聯合多西他賽化療較多西他賽單藥化療顯著改善疾病進展時間、總生存期和客觀緩解率，並有統計學意義。 乳腺癌單藥化療：在美國和加拿大的24 個中心進行的壹個開放單組試驗對卡培他濱單藥化療的抗腫瘤活性進行了評估。***有162 例IV 期乳腺癌患者參加試驗。主要終點是腫瘤緩解率，緩解定義為可測量的腫瘤二維垂直方向直徑之積的總和減少≥50％至少1 個月。給藥方案為卡培他濱1255mg/m[sup]2[/sup]，每日2 次，治療2 周後停藥1 周，以3 周為壹個療程。所有患者（n=162）和那些腫瘤可測量者（n=135）的基線人口統計學和臨床特征見表19。耐藥定義為治療期間出現疾病進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環類藥物的輔助化療6 個月內復發。 對紫杉醇和壹種蒽環類藥物均耐藥患者腫瘤的緩解率見表20。 對於43 位雙重耐藥的亞組患者，中位疾病進展時間是102 天，中位生存期是255 天。135位具有可測量病竈的患者人群緩解率為18.5%（1 例完全緩解，24 例部分緩解），這135 例患者化療較少耐藥（見表20），中位疾病進展時間是90 天，中位生存期是306 天。胃癌：壹項針對晚期或轉移性胃癌患者的國際多中心、隨機、對照Ⅲ期臨床試驗，探討了卡培他濱聯合順鉑壹線治療晚期胃癌的療效和安全性。全球***有42 個研究中心參與，分別來自中國（包括香港）、巴西、韓國、墨西哥、俄羅斯、阿根廷、秘魯、馬來西亞、哥倫比亞、危地馬拉、巴拿馬和烏拉圭。入組患者按地區隨機分層分為如下四個地區：中國、韓國、俄羅斯和中美/南美地區（C/S）。各個區域分配到研究組和對照組的患者例數比較均衡 (見下表) 。 本試驗***入組316 例患者，160 位患者隨機接受卡培他濱（1000 mg/m[sup]2[/sup] 每天2 次，連續治療2 周後，停藥1 周）和順鉑（80 mg/m[sup]2[/sup] 2 小時輸完，每3 周壹次）治療。156 位患者隨機接受5-FU（每天800 mg/m[sup]2[/sup]，第1 天至第5 天連續輸註，每3 周1 次）和順鉑（80mg/m[sup]2[/sup]在第1 天2 小時輸完，每3 周1 次）治療。研究組和對照組的患者基線特征均衡良好 (表21) 。 本試驗的療效分析結果顯示，卡培他濱聯合順鉑治療晚期和轉移性胃癌的療效不亞於5-FU/順鉑，並且具有顯著統計學意義。無進展生存時間、生存期、疾病進展時間的風險比也顯示了卡培他濱/順鉑對比5-FU/順鉑能夠減少10％－20％的疾病進展或死亡風險。具體結果見表22，圖4和圖5。 在本試驗中，中國入組了127 例患者，卡培他濱/順鉑組63 例，5-FU/順鉑組64 例。療效分析結果也證實了卡培他濱/順鉑組無疾病進展生存時間(PFS)不亞於5-FU/順鉑組，有顯著統計學意義。卡培他濱/順鉑組與5-FU/順鉑組相比，總生存期(OS)、疾病進展時間(TTP)均優於FP 組（表23，圖6 和圖7）。