朱厚熜執政之初，在國家事務上取得了壹些成就。除了采取大赦、免役、減貢、賑災等常規措施外，他還扭轉了正統建立以來內獄僭權、敗壞朝政的局面，下令清理莊田，說“不要向皇族求援，取濫乞、多余之物，還於民”。然而，這種良好的治理並沒有持續多久。壹年後，“十漸”出現。尤其是“仁隱宮變”後，嚇得魂不附體，躲在西園裏，設方士，迷信幾個道士的異端邪說，養生修道，20多年不敢回大內，留下貪汙枉法的首輔嚴嵩，亂了20年，導致北蒙古不斷騷擾，有知識的官員無法為國出力，甚至慘遭屠戮。此外，宮內外還修建了大量的宮殿和寺廟，加重了人民的負擔，使國家財政危機越來越嚴重。
嘉靖四十五年(1566)，朱厚熜於十二月十四日在幹青宮病逝，享年六十歲。琴清、天道、應義、聖靈、玄、武、帝。寺號世宗。葬於北京昌平永陵。