SLE和狼瘡性腎炎(LN)的病因尚不完全清楚。主要認為是由多種因素引起的，如遺傳、病毒感染、免疫異常、日光或紫外線照射、某些藥物誘發和雌激素誘發的自身免疫性炎癥性疾病等。狼瘡腎炎引起的腎臟損害是壹種典型的自身免疫性復合腎炎。
1.免疫遺傳缺陷型SLE的發生與遺傳因素有關，家族發病率高達3% ~ 12%，具有明顯的家族聚集傾向。經過對SLE患者HLA家系的廣泛研究，發現與SLE密切相關的基因主要位於HLA的某些基因位點，尤其是HLADR地區，且HLA表型具有多態性。研究證實，單倍體HLAB8/DR2的人更容易在細胞和體液中產生過敏免疫反應；這可能是由於T、B淋巴細胞和抗原提呈細胞上HLA編碼的多態性，表現為T抑制細胞功能低下，自身抗體和球蛋白增加。現在有人認為SLE易感基因是T細胞抗原受體結構不同的基因。最近的研究發現，T細胞B鏈和HLADR的壹些多肽結構同時出現在同壹個體內，增加了SLE的可能性。此外，SLE還存在許多補體缺陷，如C2、C1q、C1r、C1s、C4、C5、C8和Bf、TNF，以及缺乏C1酯酶抑制劑。這些補體成分或基因缺陷可影響補體的傳統激活途徑，增加機體對感染和其他刺激因素的敏感性，與SLE易感性有關。
2.外界環境因素誘發或加重SLE的外界因素很多，其中慢性感染、藥物、軀體因素、情緒刺激、生活環境等都很重要。
(1)慢性感染:慢性病毒感染最常見。電鏡下，SLE患者組織內有網狀包涵體，類似於副粘病毒的核蛋白和核心管狀結構，但進壹步研究認為這是細胞損傷的非特異性表現。也有人在SLE患者的腎小球內皮細胞漿、血管內皮細胞和皮損中發現了類似包涵體的物質。但尚未從含有包涵體樣物質的組織中分離出病毒，因此這些物質與病毒感染的關系有待確認。SLE患者體內存在多種高效價抗病毒抗體，如抗麻疹、抗風疹、抗副流感、抗EB病毒、抗腮腺炎、抗粘液病毒等。患者血清中還有抗逆轉錄病毒的抗體，如ds-DNA、dsRNA、RNA-DNA。也有人提出，SLE的發病機制與C型RNA病毒密切相關。總的來說，有許多跡象表明病毒感染可能是SLE的病因之壹，但尚未證實病毒感染與SLE患者免疫調節異常和自身免疫有關。此外，有人認為SLE的發病機制與結核或鏈球菌感染有關。
(2)藥物:許多藥物與SLE的發病機制有關，但發病機制不同。
①誘發SLE癥狀的藥物有青黴素、磺胺類、保泰松、金制劑。這些藥物進入體內，首先引起過敏反應，然後刺激狼瘡，或使潛在的SLE患者發病，或使SLE患者病情加重。停藥並不能阻止病情發展。
②引起狼瘡樣綜合征的藥物有肼屈嗪、普魯卡因胺、氯丙嗪、苯妥英鈉、異煙肼、丙咪嗪、甲氧芐啶。長期大劑量使用這些藥物後，患者可出現SLE的臨床癥狀和實驗室改變，但發病機制尚不明確。有人認為氯丙嗪在紫外線照射後與可溶性核蛋白結合增強其免疫力，肼屈嗪與可溶性蛋白結合增強其自身組織成分在體內的免疫原性。這類患者的癥狀可自行消退，或停藥後仍有少量癥狀。隨著新藥的不斷出現，有人認為藥物可以作為外源載體與宿主組織決定簇結合，誘發自身抗體。因此，臨床用藥時應註意藥物性狼瘡的發生。
(3)物理因素:約1/3SLE患者對日光過敏，紫外線可誘發或加重原有皮損，少數病例可誘發或加重全身病變。正常人皮膚中的雙鏈DNA經紫外線照射後可二聚化，形成胸腺嘧啶二聚體，但去除紫外線照射後，可修復解聚。SLE患者對二聚化DNA的修復存在缺陷，過多的胸腺嘧啶二聚體可能成為致病抗原。有人認為紫外線照射會損傷皮膚細胞，抗核因子可以進入細胞與細胞核相互作用，導致皮膚損傷。此外，X線照射、冷和強電光照射也可誘發或加重SLE。
(4)飲食:含補骨脂素的食物，如芹菜、無花果、防風草等。，有可能增強SLE患者的光敏性；含有二胺基因的蘑菇、煙熏食品、食用染料、煙草可誘發藥物性狼瘡；含有L-刀豆的苜蓿種子、芽和其他豆類也能誘發狼瘡。限制熱量和脂肪酸的攝入可以減輕小鼠狼瘡的嚴重程度，這可能對SLE患者有益。
(5)其他:石棉、二氧化矽、氯乙烯和含有反應性芳香胺的染發劑可能與SLE的發病有關。嚴重的生理和心理應激可誘發系統性紅斑狼瘡的突然發作。
3.內分泌因素SLE主要累及女性。育齡婦女患病率比同齡男性高9 ~ 13倍，但青春期前和絕經後女性患病率僅略高於男性。因此認為雌激素與SLE有關。16α-羥基雌酮和雌三醇水平在男性和女性SLE患者中均顯著升高。女性避孕藥有時會誘發狼瘡樣綜合征。人和動物的研究都證明，雌激素可以增加B細胞產生抗DNA的抗體，而雄激素可以抑制這種反應。最近發現SLE患者血清催乳素升高，導致性激素繼發性改變，需要進壹步研究證實。
(2)發病機理
雖然近年來對LN發病機制的研究取得了很大進展，但對於這種多因素、多方面的復雜機制仍不十分清楚。
1.目前公認LN是壹種典型的自身免疫性復合腎炎，證據如下:
血漿中(1)球蛋白、γ球蛋白、IgG升高。
(2)體內存在大量自身抗體，包括抗單雙鏈DNA、抗SM、抗RNP、抗核蛋白等。對La、Ro等的胞質內抗性。抗淋巴細胞、抗血小板、抗內皮細胞等。細胞和細胞外基質的壹些組成蛋白，如基底膜上的IV型膠原。其中，DNA-抗DNA抗體是引起腎臟損害的主要免疫復合物之壹。
(3)患者循環中有陽性免疫復合物。免疫熒光檢查證實，DNA-抗DNA免疫復合物沈積在腎組織中。
(4)存在不完全競爭。
(5)組織學變化以免疫反應為特征，包括淋巴細胞和漿細胞的浸潤。
(6)皮質類固醇和細胞毒性藥物有效。
2.免疫復合物的形成和沈積是LN腎損害的主要機制。
(1)腎臟內循環免疫復合物沈積:壹些外源性抗原(如病毒)和內源性抗原(如DNA、免疫球蛋白、淋巴細胞表面抗原等。)作用於免疫調節異常的患者，使B淋巴細胞高度活躍增殖，產生大量自身抗體，並與相應抗原結合，在腎臟形成免疫復合物沈積，引起腎小球損傷，是主要發病機制。這壹過程受循環免疫復合物的大小、電荷和親和力、腎小球系膜的清除能力和局部血流動力學的影響。這種形式主要導致系膜增生和毛細胞血管內皮增生的病理改變。
(2)植入抗原:預先在腎小球上皮下結合核抗原或其他抗原，形成所謂的植入抗原，再與相應循環中的抗體結合，形成原位免疫復合物。
(3)原位免疫復合物的形成:循環抗體與腎小球、腎小管或血管壁基底膜中的內源性抗原結合，形成原位免疫復合物。
沈積在腎單位的免疫復合物激活補體系統，引起壹系列免疫損傷反應，如血管內凝血因子激活，毛細血管通透性增加，中性粒細胞、單核細胞等炎癥細胞浸潤，局部組織細胞壞死，釋放大量裂解酶或蛋白質溶解，釋放壹系列調節腎小球細胞增殖和基質增殖的細胞因子，導致腎組織損傷。還有其他體液因素參與腎損害，如激肽和緩激肽系統。在此過程中，血小板和血管內皮細胞功能異常，血小板活化和凝血系統活化也參與了腎損傷過程。與原發性腎小球腎炎的發病機制不同，免疫損傷中補體的激活可以通過傳統途徑或旁路途徑。除體液免疫外，還有T細胞免疫功能異常，如T抑制細胞與T輔助細胞比例異常，也參與了本病的免疫發病機制。細胞因子與LN密切相關。LN中存在多種細胞因子的異常表達，如IL-2受體、IL-6、IL-1、IL-4、TNF、TCAM-1、IFN等。表明細胞因子參與了LN的發病機制。近年來認為，SLE患者體內可能存在各類細胞雕亡增加，導致核小體等核抗原過度釋放，刺激體內免疫系統，激活淋巴細胞，而被激活的T、B淋巴細胞可能存在異常激活誘導的細胞死亡途徑，導致體內T、B細胞數量顯著增加，產生各種自身抗體，引起SLE發病。
此外，LN的發病機制還可能與許多其他因素有關，如免疫調節紊亂，多克隆B細胞被激活產生許多自身抗體，形成自身免疫反應；粘附因素和細胞浸潤、內分泌激素失衡、遺傳因素、環境因素等。總之，這種病其實是壹種多元病。