洛匹那韋利托那韋片的藥代動力學

研究了洛匹那韋和利托那韋在健康成人誌願者和HIV感染者體內的藥代動力學特征。兩組之間沒有顯著差異。洛匹那韋基本上完全由肝臟CYP3A代謝。利托那韋通過肝臟CYP3A抑制洛匹那韋的代謝，從而增加洛匹那韋的血漿濃度。在不同的實驗中，HIV感染患者每日兩次服用本品400/100 mg後，洛匹那韋的平均穩態血藥濃度比利托那韋高15-20倍。利托那韋的血漿濃度低於每日兩次600mg給藥的利托那韋濃度的7%。洛匹那韋的體外抗病毒EC50比比托那韋低約10倍。因此，本品的抗病毒活性由洛匹那韋產生。吸收:分次服用本品(400/100mg，每日兩次，無飲食限制，持續2周)。給藥約4小時後，洛匹那韋的血藥濃度達到峰值，其Cmax為12.3±5.4μg/ml。早晨給藥前的平均穩態谷濃度為8.65438±0.5.7微克/毫升。在12小時的給藥間隔期間，洛匹那韋的AUC為113.2±60.5μg·h/ml。尚未確定洛匹那韋和利托那韋在人體內的絕對生物利用度。食物對口服吸收的影響:與空腹狀態相比，單劑量(400/100mg)本品隨食物(高脂飲食，872千卡，56%熱量來自脂肪)服用，AUCinf和Cmax的變化無明顯臨床意義。因此，本品可與食物同服，也可不與食物同服。與柯立芝軟膠囊相比，與食物同時服用時本品的藥代動力學變化較小。分布:在穩定狀態下，約98-99%的洛匹那韋與血漿蛋白結合。洛匹那韋能與α-1-酸性糖蛋白(AAG)和白蛋白結合。但它與AAG的親和力更高。在穩定狀態下，每天兩次給予該產品400/100 mg後，洛匹那韋的蛋白結合在觀察到的濃度範圍內保持恒定，健康誌願者和HIV陽性患者之間的情況相似。代謝:人肝微粒體體外實驗表明，洛匹那韋主要通過氧化代謝。洛匹那韋廣泛地被細胞色素P450系統代謝，並且幾乎只被CYP3A異構體代謝。利托那韋是壹種強效的CYP3A抑制劑，可以抑制洛匹那韋的代謝，因此可以增加洛匹那韋的血藥濃度。壹項關於人類14C-洛匹那韋的研究表明，單劑量400/100 mg後，89%的血漿放射性來自母體化合物。已經在人體中鑒定了至少13種洛匹那韋的氧化代謝物。4-氧和4-氫氧的代謝物異構體是具有抗病毒活性的主要代謝物，但其血漿放射性存在時間較短，只有幾分鐘。實驗表明，利托那韋可以誘導代謝酶，從而誘導自身代謝，也可能誘導洛匹那韋的代謝。在多次給藥過程中，給藥前的洛匹那韋濃度隨時間下降，約在10天至2周後達到穩定水平。消除:單劑量給予400/100mg的14C洛匹那韋後，尿液和糞便中檢出14C-洛匹那韋，分別占10.4±2.3%和82.6±2.5%。從尿液和糞便中檢出的洛匹那韋原形分別約占劑量的2.2%和19.8%。重復給藥後，只有不到3%劑量的洛匹那韋以其原始形式從尿液中排出。在12小時的給藥間隔期間，洛匹那韋的平均半衰期(從峰到谷)為5-6小時，洛匹那韋的表觀清除率為6-7升/小時。每日壹次給藥:已在未接受抗逆轉錄病毒藥物治療的患者中進行了每日壹次給藥本品的藥代動力學研究。每位患者服用800/200mg本品，並服用200mg恩曲他濱和300 mg替諾福韋DF，每天壹次。本品重復給藥(800/200mg，每日1次，連續2周，無飲食限制)後，約在給藥後6小時，洛匹那韋的血藥濃度達到峰值，其峰值(Cmax)為14.8±3.5μg/ml。早晨給藥前的平均穩態谷濃度為5.5±5.4微克/毫升。洛匹那韋的24小時AUC為206.5±89.7μg·h/ml。與每天兩次用藥相比，每天壹次用藥會使Cmin/Ctrough值降低50%左右。特殊人群兒童:2歲以下兒童的藥代動力學數據有限。53名6個月至12歲的兒童參加了洛匹那韋口服液300/75 mg/m2和230/57.5 mg/m2的藥代動力學研究，每日兩次。在給予本品230/57.5 mg/m2每日兩次(不含奈韋拉平)(n=12)或300/75 mg/m2每日兩次(含奈韋拉平)(n=12)後，洛匹那韋的平均穩態AUC、Cmax和Cmin分別為72.6。H/mL，8.2±2.9微克/毫升，3.4±2.1微克/毫升和85.8±36.9微克？h/mL、10.0±3.3微克/毫升、3.6±5.5微克/毫升.通過230/57.5 mg/m2每日兩次方案(不含奈韋拉平)和300/75 mg/m2每日兩次方案(含奈韋拉平)獲得的洛匹那韋血漿濃度與接受400/100 mg每日兩次方案(不含奈韋拉平)的成人患者獲得的血漿濃度相似。尚未在兒童中評估每天壹次的洛匹那韋和利托那韋方案。性別、種族和年齡:尚未對老年患者進行本品的藥代動力學研究。成年患者中不存在年齡或性別相關的藥代動力學差異。藥代動力學的種族差異尚未確定。腎功能不全:尚未對腎功能不全患者進行洛匹那韋的藥代動力學研究；但由於洛匹那韋的腎臟清除率很小，腎功能不全患者的整體清除率不會下降。肝功能不全:在壹項多劑量洛匹那韋和利托那韋(400/100mg，每日兩次)的研究中，比較了輕度至中度肝功能不全且肝功能正常的HIV感染者的穩態藥代動力學參數。洛匹那韋的總濃度會稍微升高30%左右，但沒有臨床相關性。