1. PPARγ的結構及特征
PPARγ基因位於3號染色體短臂上[3]，含有9個外顯子。由於基因轉錄時所用的啟動子和接拼方式的不同，PPARγ可以分為γ1、γ2和γ3三種亞型，其中γ3和γ1編碼的蛋白質相同[4,5]。PPARγ2編碼的蛋白質由505個氨基酸組成，比PPARγ1在氨基端多30個氨基酸。進壹步研究發現[6]，PPARγ1mRNA是由8個外顯子編碼，而PPARγ2mRNA由7個外顯子編碼，編碼的氨基酸數量雖有不同，但兩者PPARγ的結構域、DNA結合域及配體結合域等完全相同，作用基本相同。
研究發現，不同種屬間PPARγcDNA具有高度同源性，如人與小鼠的PPARγ1的壹致性達91%[7]。在嚙齒類動物中，PPARγ主要在脂肪組織中表達，而在人體，除脂肪組織外，在巨噬細胞以及其他脂肪貯存細胞，如肝、腎、肺及直腸中均有表達，並且人肝組織比鼠肝表達更為豐富，而肌肉組織基本不表達。PPARγ1是PPARγ的主要形式，表達範圍相對廣泛，PPARγ2表達範圍較窄，主要在脂肪組織中表達，PPARγ3僅表達於巨噬細胞和大腸中[8,9]。
2. PPARγ的配基和功能
PPARγ的配基(又稱激動劑) 有兩種,生理性配基和藥理性配基。生理性配基有15-脫氧前列腺素J2 (15d-PGJ2)及其代謝產物和不飽和脂肪酸等,藥理性配基有胰島素增敏劑噻唑烷酮類化合物(TZDs),它是PPARγ的高效配基。隨著研究的不斷深入，越來越多的配基不斷被發現，Lehmann等報道吲哚美辛等非甾體類抗炎藥也能與PPARγ結合並使之活化[10]，此外胰島素可活化PPARγ，大鼠脂肪細胞經胰島素處理30min後，能使其磷酸化水平增加3倍，顯示PPARγ活性升高[11]。配基與PPARγ結合後,可激活PPARγ並調節目標基因的轉錄活性。
PPARγ的N 端功能區含有壹個能被有絲分裂原激活的蛋白激酶磷酸化位點, 若該區域突變或在磷蛋白磷酸酶***同作用下則不能產生磷酸化而使其活化[12]。配體與PPARγ結合並使之激活後, 與 視黃醛X受體α(retinoid X receptor α，RXRα)形成異二聚體, 再結合於特異性DNA 序列而使靶基因活化, 此序列稱為PPAR特異性反應元件(peroxisome proliferator responsive element,，PPRE)[13,14]。PPARγ還能影響NFκB、信號轉錄子、激活蛋白-1介導的信號通路，通過抑制這些途徑的激活達到抑制靶基因啟動子激活和轉錄的目的。含有PPRE結構的基因包括已酰輔酶A合成酶、脂蛋白脂肪酶(LPL)、胰島素受體底物-2(IRS-2)、瘦素以及腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等[15]。PPARγ通過調節相關基因的表達，在脂肪形成、糖脂代謝，以及在免疫系統中發揮重要作用，並與多種疾病如糖尿病、肥胖、高血壓、癌癥等的發生、發展有關。尤其是PPARγ是脂肪細胞分化過程中的關鍵因子，近年來備受關註。
3. PPARγ和成脂細胞的分化
PPAR的三種亞型參與脂肪細胞分化作用的時相及程度各有不同，通過轉染具有分化成脂肪細胞潛能的多種細胞系進行評價，PPARγ的成脂作用最強[16]。PPARγ具有脂肪組織特異性,能被脂肪酸及外源性過氧化物酶體增殖劑激活,而調控某些參與脂質代謝的酶的表達。PPARγ在許多脂肪細胞基因轉錄激活前被誘導,對細胞分化有重要作用[17]。胰島素、糖皮質激素以及胞內CAMP的誘導劑可使前脂肪細胞分化成脂肪細胞，而表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子可抑制原代培養及前脂肪細胞系的分化同時有絲分裂原活化的蛋白激酶可以使PPARγ磷酸化，抑制了配體的轉錄活化功能，提示PPARγ的轉錄活化作用可受到參與脂肪細胞分化過程中細胞因子的信號傳導途徑的調節[12]。在體外研究中, 胚胎幹細胞誘導分化為脂肪細胞依賴於PPARγ的參與,通過對PPARγ陽性嵌合體小鼠和野生型小鼠研究證明,PPARγ為皮脂腺細胞的分化所必需。在PPARγ的三種亞型中，PPARγ2與脂肪和皮脂腺細胞的分化尤其相關[18]。PPARγ2是脂肪細胞分化過程中重要的調節因子，它可促使成纖維細胞或骨髓間充質幹細胞向脂肪細胞分化[19]。Ren[20]等通過基因敲除的方法研究表明是PPARγ2而非PPARγ1在脂肪分化的過程中起著至關重要的作用。有研究認為PPARγ1和PPARγ2均能有效刺激脂肪細胞的分化，但在低配體濃度的情況下，PPARγ2刺激脂肪組織形成的能力明顯強於PPARγ1[21]。PPARγ在皮脂腺細胞分化過程中同樣扮演極為重要的角色[22,23]。在體外用雄激素誘導皮脂腺分化很難達到預期效果,其原因可能在於缺乏促分化因子, Rosenfield等[24]發現PPARγ激活劑和DHT能促使皮脂腺細胞分化，兩者作用疊加，但是單純使用雄激素誘導皮脂腺分化效果不佳，添加PPARγ激動劑後，皮脂腺細胞出現明顯分化。進壹步研究發現PPARγ與RXR(retinoid X receptor)協同作用能促進皮脂腺細胞的發育和分化[25,26]。
4. PPARγ與腫瘤
過氧化物酶體增殖物激活受體PPAR是細胞核激素受體，它轉錄水平影響脂肪酸及其衍生物的功能。通過以上的方式，PPAR可以調節細胞的分化、增殖和生存，從而在不同組織中控制癌癥的發生。但是每種PPAR亞型和癌發生有何關系呢？並且這些發現和人體病理學及治療有何關系呢？PPARγ具有抗增殖及預調亡和促分化的功能[27],因而具有較全面的抗癌活性。PPARγ參與了前脂肪細胞分化成脂肪細胞以及單核細胞分化為巨噬細胞。當有PPARγ和RXR 配體存在時，骨髓細胞前分化為靜息巨噬細胞，當兩者持續存在時，PPARγ可消退脂肪瘤細胞分化同時觸發瘤細胞向脂肪細胞分化[28]。實驗發現PPARγ在正常結腸細胞、高分化及低分化腸癌細胞中均高表達[29]。PPARγ選擇性配體曲格列酮可抑制人結腸癌細胞及乳腺癌細胞等腫瘤細胞的增殖、誘導其分化，並可使裸鼠模型中腫瘤體積縮小50％，減少平均荷瘤數[30]。潰瘍性結腸炎與結腸癌的發生密切相關，NSAIDS可作為PPARγ配體發揮作用PPARγ激動劑可抑制COX-2的表達，同時PPARγ激動劑可抑制巨噬細胞的激活、炎性細胞因子的生成，可抑制炎癥及致瘤損傷的進展[31]。 目前曲格列酮已進行II期臨床用於乳腺癌和前列腺癌的治療，臨床研究發現PPARγ激動劑對胰腺癌有較強的抑制作用，已完成I期臨床試驗[32]。He等[33]研究發現，體外正常培養的大鼠角朊細胞不表達PPARγ，但是PPARγ的激動劑TZD能夠通過抑制細胞的Cyclin D1的表達，從而抑制其增殖並促其分化，作者認為，TZD可能作為壹種有效的藥物參與皮膚癌的治療。關於PPARγ抗腫瘤作用機制，目前認為PPARγ能降低雕亡抑制因子NF-κB的活性；減少雕亡抑制基因的c-myc的表達；調控與細胞遷移有關的因子的表達：E-粘連蛋白、橋粒芯糖蛋白、p27、 β-連環蛋白；調節促血管生長因子VEGF的表達。在將來，PPARγ可能還有PPARβ/δ能成為腫瘤治療的誘人的靶點。但是在臨床和科學方面的還需作進壹步研究。
5. PPARγ和免疫
PPARγ的配體15d-PGJ2 在許多免疫應答中起調節作用,PPARγ存在的情況下,極低濃度的15d-PGJ2就可以抑制脂多糖誘導的經由AP-1 (Active protein21) 、NF-κB、STAT1(signal transducer and activator of transcription 1) 介導的轉錄效應。PPARγ通過與NF-κB 間蛋白-蛋白相互作用,阻止NF-κB 與炎癥因子基因啟動子區的同源順式元件結合[34]。Yang 等發現15d-PGJ2 與格列酮類均能通過活化的PPARγ而抑制PHA 誘導的人T細胞增殖及IL-2 基因表達,抑制活化的T 細胞與IL-2 啟動子中同源順式元件相結合。PPARγ在調節諸如單核P巨噬細胞、T 細胞及NK細胞等免疫細胞的分化中有重要意義[35]。PPARγ 配體通過PPARγ依賴P非依賴途徑抑制T 細胞及NK 細胞產生IFN2γ[36]。基因芯片技術結果顯示PPARγ在2 型T 細胞中表達要明顯強於1 型T 細胞(大約5～8 倍) 。2型免疫細胞在培養條件下(加用IL-4 及IFN-γ抗體) 可誘導人NK細胞表達PPARγ[37]。活化的PPARγ可介導抑制單核細胞炎癥因子TNF-α, IL-1 , IL-2 和IL-6 的生成, 產生抗炎癥作用。T 淋巴細胞活化的關鍵是控制淋巴細胞早期分化反應的IL-2 基因的表達。PPARγ活化後可抑制IL-2 基因表達從而抑制人T 淋巴細胞的早期活化[38]。提示PPARγ配基可通過IL-2 基因表達治療T 細胞介導的疾病,並具有臨床潛力[39]。
有關PPARγ的研究報道已經有很多，但仍有許多問題尚待深入研究，如PPARγ在脂肪細胞增殖和分化中的確切作用，以及該受體如何同輔助因子相互作用激活轉錄，如何有選擇性地控制PPARγ介導的生物學效應等。目前人們正致力於探討幹預PPARγ基因轉錄和影響PPARγ蛋白功能的藥物及其作用機制，若能全面地揭示PPARγ功能，則將對肥胖、糖尿病、腫瘤等疾病的治療大有益處。