國外臨床研究結果****2,182名患者接受了臨床試驗評估；其中25%的患者年齡≥65歲，5%的患者年齡≥75歲。尚未對達沙替尼在兒童患者中的安全性和有效性進行評估。[u]I期臨床試驗[/u] 在84名接受I期研究初始治療並隨訪長達27個月的CML和Ph+ ALL各期患者中，均觀察到血液學和細胞遺傳學緩解。所有各期CML和Ph+ ALL患者的緩解都是持久的。CML[/u]的II期臨床試驗：在對伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性期、加速期或急性肉芽腫型CML患者中開展了四項單臂、非對照、開放性II期臨床試驗，以確定達沙替尼對這些患者的安全性和有效性。壹項隨機對照試驗（未進行正式的統計比較）是針對伊馬替尼 400 或 600 毫克初始治療失敗的慢性期患者進行的。起始劑量為達沙替尼 70 毫克，每天兩次。為了提高活性或控制毒性，允許調整劑量（參見 "用法與用量"）。達沙替尼的療效根據血液學和細胞遺傳學緩解率確定。為進壹步說明達沙替尼的臨床療效，還提供了緩解持續時間和估計存活率。[u]慢性期CML：[/u] 在伊馬替尼耐藥或不耐受的患者中進行了2項臨床試驗；這些試驗的主要療效終點是主要細胞遺傳學緩解（MCyR）。1. 壹項開放、隨機、多中心研究針對對初始 400 或 600 毫克伊馬替尼治療不耐受的患者。患者隨機（2:1）接受達沙替尼（70 毫克，每天兩次）或伊馬替尼（400 毫克，每天兩次）治療。如果患者出現疾病進展或不耐受的跡象，且無法通過調整劑量來控制，則允許患者交叉接受另壹治療組的治療。主要終點是12周時的MCyR：有150名患者的結果數據：101人被隨機分配到達沙替尼治療組，49人被隨機分配到伊馬替尼治療組（均為伊馬替尼耐藥患者）。達沙替尼組患者從診斷到隨機化的中位時間為64個月，伊馬替尼組為52個月。所有受試者之前都接受過多種治療。在接受伊馬替尼治療的全部患者中，93%的患者實現了血液學完全緩解（CHR）。達沙替尼組和伊馬替尼組分別有28%和29%的患者曾接受過伊馬替尼治療並獲得MCyR。達沙替尼組的中位治療時間為23個月（44%的患者接受治療至今]24個月），伊馬替尼組的中位治療時間為3個月（10%的患者接受治療至今]24個月）。達沙替尼組93%的患者和伊馬替尼組82%的患者在交叉治療前已達到CHR。在第3個月，達沙替尼組的MCyR率（36%）高於伊馬替尼組（29%）。值得註意的是，達沙替尼組完全細胞遺傳學緩解率（CCyR）為22%，而伊馬替尼組為8%。隨著治療和隨訪時間的延長（中位時間為24個月），達沙替尼治療組53%的患者在交叉治療前達到了MCyR（44%達到了CCyR），而伊馬替尼治療組33%的患者達到了MCyR（18%達到了CCyR）。在加入研究前曾接受伊馬替尼400毫克治療的患者中，達沙替尼組有61%的患者達到了MCyR，而伊馬替尼組只有50%的患者達到了MCyR。根據卡普蘭-梅耶估計，達沙替尼組（CCyR 97%，95% CI：[92%-100%]）和伊馬替尼組（CCyR 100%）中，MCyR維持時間長達1年的患者比例分別為92%（95% CI：[85%-100%]）和74%（95% CI：[49%-100%]）。達沙替尼組（CCyR 94%，95% CI：[87%-100%]）和伊馬替尼組（CCyR 100%）MCyR維持長達18個月的患者比例分別為90%（95% CI：[82%-98%]）和74%（95% CI：[49%-100%]）。根據 Kaplan-Meier 估計值，達沙替尼組患者的 1 年無進展生存期（PFS）比例為 91%（95% CI：[85%-97%]），而伊馬替尼組為 73%（95% CI：[54%-91%]）。達沙替尼治療組2年PFS的患者比例為86%（95% CI：[78%-93%]），而伊馬替尼治療組為65%（95% CI：[43%-87%]）。達沙替尼組有43%的患者****治療失敗，伊馬替尼組有82%的患者治療失敗，治療失敗的定義是疾病進展或交叉到另壹種治療方法（未能緩解、對研究藥物不耐受等）。2.壹項針對伊馬替尼耐藥或不耐受患者（即在伊馬替尼治療過程中出現明顯毒性反應而無法繼續治療的患者）的開放式單臂多中心研究。***387名患者接受了達沙替尼70毫克、每天兩次的治療（288名耐藥患者和99名不耐藥患者）。從確診到開始治療的中位時間為61個月。大多數患者（53%）曾接受伊馬替尼治療3年以上。大多數耐藥患者（72%）曾接受過]600 毫克的伊馬替尼治療。除伊馬替尼外，35%的患者之前接受過細胞毒性化療，65%的患者接受過幹擾素治療，10%的患者接受過幹細胞移植。達沙替尼的中位治療時間為24個月，其中51%的患者治療時間在24個月以上。療效結果見表 7。55%的伊馬替尼耐藥患者和82%的伊馬替尼不耐受患者達到了MCyR。在隨訪至少 24 個月期間達到 MCyR 的 240 例患者中，有 21 例患者的病情出現進展，沒有達到 MCyR 的中位持續時間。根據Kaplan-Meier估計，維持MCyR長達1年的患者比例為95%（95% CI：[92%-98%]），而維持MCyR長達2年的患者比例為88%（95% CI：[83%-93%]）。維持 CCyR 長達 1 年的患者比例為 97%（95% CI：[94%-99%]），而維持 CCyR 長達 2 年的患者比例為 90%（95% CI：[86%-95%]）。42%的伊馬替尼耐藥且在伊馬替尼治療中未達到MCyR的患者（n=188）在達沙替尼治療中達到了MCyR。與伊馬替尼耐藥相關的多種BCR-ABL突變（T315I除外）患者均獲得了血液學完全緩解或MCyR。無論患者是否存在任何基線BCR-ABL突變、P-環突變或無突變，2年後的MCyR率都很接近（分別為63%、61%和62%）。在伊馬替尼耐藥患者中，1年的PFS估計發生率為88%（95% CI：[84%-92%]），2年的PFS估計發生率為75%（95% CI：[69%-81%]）。在伊馬替尼不耐受患者中，1年的PFS估計發生率為98%（95% CI：[95%-100%]），2年的PFS估計發生率為94%（95% CI：[88%-99%]）。24個月時，主要分子緩解率為45%（伊馬替尼耐受患者為35%，伊馬替尼不耐受患者為74%）。[u]加速 CML：[/u] 在伊馬替尼耐藥或不耐藥患者中開展了壹項開放性、單臂、多中心研究。*** 174 名患者接受了達沙替尼 70 毫克、每天兩次的治療（161 名伊馬替尼耐藥患者和 13 名伊馬替尼不耐藥患者）。從確診到開始治療的中位時間為82個月。達沙替尼治療的中位持續時間為14個月，其中31%的患者接受了]24個月的治療。24個月時的主要分子緩解率（在41名獲得CCyR的患者中評估）為46%。其他療效結果見表 7。[u]急性肉芽腫性 CML：[/u] 壹項針對伊馬替尼耐藥或不耐藥患者的開放性、單臂、多中心研究。***共有109名患者接受了達沙替尼70毫克、每天兩次的治療（99名伊馬替尼耐藥患者和10名伊馬替尼不耐藥患者）。從診斷到開始治療的中位時間為48個月。達沙替尼治療的中位持續時間為 3.5 個月，其中 12% 的患者迄今已接受了 ]24 個月的治療。24 個月時的主要分子緩解率為 68%（對 19 名獲得 CCyR 的患者進行了評估）。其他療效結果見表 7。[u]急性 CML 和 Ph+ ALL：[/u] 壹項開放、單臂、多中心研究針對對伊馬替尼治療耐藥或不耐受的急性 CML 或 Ph+ ALL 患者。*** 48名急性淋病型CML患者接受了達沙替尼70毫克、每天兩次的治療（42名伊馬替尼耐藥患者和6名伊馬替尼不耐藥患者）。從診斷到開始治療的中位時間為28個月。達沙替尼治療的中位持續時間為3個月，其中2%的患者迄今已接受了]24個月的治療。24個月時的主要分子緩解率為50%（所有22名接受治療的患者均達到CCyR）。此外，46 名 Ph+ ALL 患者接受了達沙替尼 70 毫克、每天兩次的治療（44 名伊馬替尼耐藥患者和 2 名伊馬替尼不耐藥患者）。從診斷到開始治療的中位時間為18個月。達沙替尼治療的中位持續時間為3個月，其中7%的患者治療了24個月。24個月時的主要分子緩解率（所有25名患者均達到CCyR）為52%。其他療效結果見表 7。值得註意的是，達沙替尼治療迅速實現了主要血液學緩解（MaHR）（大多數CML伴急淋病患者和Ph+ ALL患者分別在首次服用達沙替尼35天和55天內實現了MaHR）。表 7：本品在 II 期單臂臨床研究中的療效[sup]a[/sup] 本表所述數據來自起始劑量為 70 毫克、每日兩次的研究。a 粗體數字為主要終點的結果。b 血液學緩解標準（4 周時所有經證實的緩解）：主要血液學緩解（MaHR）= 完全血液學緩解（CHR）+ 無白血病證據（NEL）.CHR（慢性期 CML）：WBC≤ULN，血小板[45萬/mm[sup]3[/sup]，外周血中無原始細胞或原幼細胞，嗜中性粒細胞加晚期粒細胞[外周血中占5%，嗜堿性粒細胞[外周血中占20%，無髓外浸潤：CHR（進展期CML/Ph+ ALL）：白細胞≤規定的ULN，ANC≥1,000/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000/mm[sup]3[/sup]，外周血中無原始細胞或原髓鞘細胞，骨髓原始細胞≤5%，外周血中嗜中性粒細胞加原髓鞘細胞[5%]，外周血中嗜堿性粒細胞[20%]，無髓外浸潤。NEL：除了ANC≥500/mm[sup]3[/sup]和[1,000/mm[sup]3[/sup].或血小板≥20,000/mm[sup]3[/sup]且≤100,000/mm[sup]3[/sup]的CHR標準。 c 細胞遺傳學緩解標準：完全緩解（分裂中期Ph+ 0%）或部分緩解（]0%-35%）。c MCyR（0%-35%）包括完全緩解和部分緩解。尚未對達沙替尼治療後接受骨髓移植的患者的預後進行全面評估。[u]III期臨床試驗[/u]在2項隨機、開放研究中進行，以評估達沙替尼每日給藥壹次與每日給藥兩次的療效。以下數據基於達沙替尼治療開始後至少24個月的隨訪。 1.在慢性期CML研究中，主要終點是伊馬替尼耐藥患者的MCyR，主要次要終點是基於伊馬替尼耐藥患者每日總劑量水平的MCyR，其他次要終點包括MCyR持續時間、PFS和總生存期。***670名患者（497名伊馬替尼耐藥患者）被隨機分配到達沙替尼100毫克每天壹次組、140毫克每天壹次組、50毫克每天兩次組或70毫克每天兩次組。中位治療時間為22個月（1-31個月）。所有達沙替尼治療組均有效，在主要療效終點上，每日1次治療組與每日2次治療組療效相當（非劣效）（MCyR差異為1.9%；95%置信區間[-6.8%-10.6%]）。該研究的主要次要終點也顯示，每日總劑量 100 毫克組與每日總劑量 140 毫克組的療效相似（非劣效性）（MCyR 差異為-0.2%；95% 置信區間[-8.9%-8.5%]）。表 8 列出了療效結果。表 8：本品在 III 期劑量優化研究中的療效：慢性期 CML a 不是本品治療慢性期 CML 的推薦起始劑量（見劑量和用法）：CHR（慢性期 CML）：白細胞≤規定的 ULN，血小板[450,000/mm[sup]3[/sup]，外周血中無原始細胞或原幼細胞，嗜中性粒細胞加晚期原幼細胞[外周血中占 5%，嗜堿性粒細胞[外周血中占 20%，無髓外浸潤。c 細胞遺傳學緩解標準：完全緩解（中期精神分裂癥階段 Ph+ 0%）或部分緩解（]0%-35%）。mCyR（0%-35%）包括完全緩解和部分緩解。 d 主要分子緩解標準：外周血樣本中通過 RQ-PCR 檢測 BCR-ABL/control 轉錄物≤0.1%。對達到 CCyR 的患者亞組進行分子緩解分析。根據Kaplan-Meier估計，達沙替尼100毫克、每天壹次組中，MCyR維持時間長達18個月的患者比例為93%（95% CI：[88%-98%]），而達沙替尼70毫克、每天兩次組中，MCyR維持時間長達18個月的患者比例為88%（95% CI：[81%-95%]）。對伊馬替尼不耐受患者的療效也進行了評估。在接受 100 毫克、每天壹次治療方案的患者中，77% 實現了 MCyR，67% 實現了 CCyR，64% 實現了主要分子緩解。根據 Kaplan-Meier 估計，所有伊馬替尼不耐受患者（100%）的 MCyR 維持時間長達 1 年，92% 的患者（95% CI：[80%-100%]）的 MCyR 維持時間長達 18 個月。這些患者的估計1年無進展生存率為97%（95% CI：[92%-100%]），2年無進展生存率為87%（95% CI：[76%-99%]）。估計的1年和2年總生存率分別為100%和95%（95% CI：[88%-100%]）。 2.在進展期CML和Ph+ ALL的研究中，主要研究終點為MaHR。***有61名患者被隨機分配接受達沙替尼140毫克、每天1次或70毫克、每天2次的治療。中位治療時間約為6個月（0.03-31個月）。在主要療效終點（MaHR差異為0.8%；95%置信區間[-7.1%-8.7%]）上，每日1次方案與每日2次方案相當（非劣效）。緩解率見表 9。表 9：III 期劑量優化研究中該產品的療效：進展期 CML 和 Ph+ ALL a 血液學緩解標準（4 周後所有證實的緩解）：主要血液學緩解（MaHR）= 完全血液學緩解（CHR）+ 無白血病證據（NEL）。CHR：WBC≤規定的ULN，ANC≥1,000/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000/mm[sup]3[/sup]，外周血中無原始細胞或早幼粒細胞，骨髓原始細胞≤5%，外周血中嗜中性加早幼粒細胞[5%]，外周血中嗜堿性粒細胞[20%]，無髓外浸潤。NEL：除ANC≥500/mm[sup]3[/sup]和[1, 000/mm[sup]3[/sup]，或血小板≥20,000/mm[sup]3[/sup]和≤100,000/mm[sup]3[/sup]外，與CHR標準相同。 bMCyR包括完全緩解（0% Ph+中期）和部分緩解（]0%-35%）。兩組加速期CML患者的中位MaHR持續時間均未達到；每日壹次140毫克組和每日兩次70毫克組的中位PFS分別為25個月和26個月；每日壹次140毫克組的中位總生存期未達到，每日兩次70毫克組的中位總生存期為31個月。在急性肉芽腫性CML患者中，每日壹次140毫克組和每日兩次70毫克組的中位MaHR持續時間分別為8個月和9個月；兩組的中位PFS均為4個月；兩組的中位總生存期均為8個月。在急性淋巴細胞白血病患者中，每日壹次140毫克組和每日兩次70毫克組的中位MaHR持續時間分別為5個月和8個月；兩組的中位PFS均為5個月，兩組的中位總生存期分別為11個月和9個月。對於服用140毫克每日壹次劑量組和70毫克每日兩次劑量組的Ph+ ALL患者，MaHR的中位持續時間分別為5個月和12個月，中位PFS分別為4個月和3個月，中位總生存期分別為7個月和9個月。中國臨床研究的結果評估了達沙替尼的安全性和有效性，該研究在中國患者中開展，是壹項開放、單臂、多中心研究，口服起始劑量為100 mg QD，用於慢性期CML；口服起始劑量為70 mg BID，用於進展期CML（加速期、急性肉芽腫轉化和急性淋病轉化）或Ph+ ALL。所有患者既往均接受過伊馬替尼治療，對伊馬替尼治療耐藥或不耐受。允許調整劑量以提高療效或控制毒性（參見 "用法與用量"）。在慢性期患者中，主要療效終點是主要細胞遺傳學緩解（MCyR）。此外，還報告了進展期CML或Ph+ ALL患者的主要血液學緩解率（MaHR）。該研究****了140名患者，其中121名患者（59名慢性期CML患者、25名加速期CML患者、35名急性期CML患者和2名Ph+ ALL患者）接受了至少1個劑量的達沙替尼治療。由於不耐受伊馬替尼的患者人數較少（9人，占6.7%），該患者組的結果未單獨列出，而是與伊馬替尼耐藥患者的結果合並列出。[u]慢性期 CML：[/u]*** 59 名患者接受了達沙替尼 100 毫克 QD 治療。從診斷到開始治療的中位時間為46.3個月（範圍：5.42-214.6）。在78.0%的患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600毫克/天。除伊馬替尼外，81.4%的患者曾接受過羥基脲或阿那格雷治療，52.5%的患者曾接受過幹擾素治療。中位治療時間為 19.32 個月（1.64-29.70 個月）。平均日劑量中位數為 97.0 毫克/天，範圍為 39.0-140.0 毫克/天。在 12 個月的隨訪期間，MCyR 率為 50.8%，CCyR 率為 44.1%。達到 MCyR 的中位時間為 12.1 周。療效結果如表 9 所示。在至少 12 個月的隨訪期間，達到 MCyR 的 30 名患者中沒有壹人出現疾病進展。大多數慢性期 CML 患者（55 [93.2%]）在 18 個月的隨訪期間沒有出現疾病進展。[u]加速期CML：[/u]*** 25名加速期CML患者接受了達沙替尼70毫克/日的治療。從確診到開始治療的中位時間為72.0個月（18.04-140.71個月）。在60.0%的患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600毫克/天。在 40% 的患者中，伊馬替尼的最高劑量大於 600 毫克/天。除伊馬替尼外，88%的患者曾接受過羥基脲或阿那格雷治療，76%的患者曾接受過幹擾素治療，52%的患者曾接受過伊馬替尼、羥基脲或阿那格雷或幹擾素以外的化療。中位治療時間為 20.99 個月（3.35-29.60 個月）。中位平均日劑量為 116 毫克/天，範圍為 75-195 毫克/天。在 18 個月的隨訪期間，CHR 率為 52.0%，OHR 率為 92.0%，MaHR 率為 84.0%。40.0%的患者達到 MCyR，28%的患者達到 CCyR。達到 CHR 的中位時間為 16.0 周，達到 MaHR 的中位時間為 12 周。療效結果見表 9。在隨訪 18 個月期間達到 CHR 的 11 位患者中，有 2 位在研究期間失去了 CHR。大多數（16 [64.0%]）加速期 CML 患者在隨訪 18 個月期間沒有出現疾病進展。[u]急性淋病或急性肉芽腫CML和Ph+ ALL：[/u]***37名急性期CML/Ph+ ALL患者接受了達沙替尼70 mg BID治療。從確診到開始治療的中位時間為30.4個月（範圍：4.04-276.96）。在67.6%的患者中，伊馬替尼的最高劑量為400-600毫克/天。29.7%患者的伊馬替尼最高劑量超過600毫克/天。除伊馬替尼外，81.1%的患者曾接受過羥基脲或阿那格雷治療，43.2%的患者曾接受過幹擾素治療，62.2%的患者曾接受過伊馬替尼、羥基脲或阿那格雷或幹擾素以外的化療。中位治療時間為 3.06 個月（0.30-26.84 個月）。中位平均日劑量為 137 毫克/天，範圍為 41-179 毫克/天。在 18 個月的隨訪期間，CHR 率為 16.2%，OHR 率為 35.1%，MaHR 率為 29.7%。21.6%的患者實現了MCyR，16.2%實現了CCyR。實現CHR或MaHR的中位時間為12周。療效結果見表 10。在最短 18 個月隨訪期內達到 CHR 的 6 名患者中，有 1 名患者在本研究期間失去了 CHR。急性期 CML 和 Ph+ ALL 患者的中位 PFS 為 4.3 個月（2.6-7.4 個月）。表 10：基於中國患者的單臂臨床研究療效[sup]a[/sup] a 粗體數字為主要終點結果。b 細胞遺傳學緩解標準：主要血液學緩解（MaHR）= 完全血液學緩解（CHR）+ 無白血病證據（NEL）。CHR（慢性期 CML）：白細胞≤規定的 ULN，血小板[450,000 /mm[sup]3[/sup]，外周血中無原始細胞或原核細胞，外周血中[5%]有原核細胞+晚期原核細胞，外周血中[20%]有嗜堿性粒細胞，髓外組織無受累：白細胞≤規定的 ULN，ANC ≥1,000/mm[sup]3[/sup]，血小板≥100,000/mm[sup]3[/sup]，外周血中無原始細胞或原核細胞，骨髓原始細胞≤5%，[5%]外周血中有原核細胞+晚期原核細胞，[20%]外周血中有嗜堿性粒細胞，髓外組織未受累。NEL：標準與CHR相同，但ANC≥500/mm[sup]3[/sup]和[1,000/mm[sup]3[/sup]，或血小板≥20,000/mm[sup]3[/sup]和≤100,000/mm[sup]3[/sup]。c 細胞遺傳學緩解標準：完全緩解（0% Ph+ 中期）或部分緩解（]0%-35%）。 c MCyR (0%-35%) 包括完全緩解和部分緩解。
上一篇:安乃近片功效與作用 安乃近片的副作用下一篇:李連傑電影全集劇情介紹