[摘要]目前世界上用於治療高脂血癥的他汀類藥物有：洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀。這些藥物具有很強的降血脂作用，有明確的抗動脈粥樣硬化作用，而且耐受性良好，雖然與某些藥物合用會導致橫紋肌溶解的嚴重不良反應，但只要小劑量使用，就可以盡量減少甚至避免這種不良反應。從該藥的新劑型、結構特點、作用靶點、藥代動力學、藥理作用、不良反應、藥物經濟學和市場發展前景七個方面進行了綜述。
【關鍵詞】他汀類藥物；藥物新劑型；作用靶點；臨床評價；藥代動力學；藥理作用；發展前景；藥物經濟學 他汀類藥物是20世紀80年代末開發的羥甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑。該類藥物的問世是降脂藥物治療史上的壹大進步，除具有調脂作用強、耐受性好等優點外，還在冠心病的壹級和二級預防，即降低心血管事件的發生率和心血管疾病的死亡率方面發揮了重要作用。為了對這些藥物的結構特點、藥代動力學、藥理作用、不良反應等進行綜合比較，現綜述如下。 1.已上市或正在研發的他汀類藥物新劑型 目前，已上市或正在研發的他汀類藥物包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等。臨床上，由於西立伐他汀與貝伐卡因等降脂藥聯用可引起橫紋肌溶解，導致患者死亡的嚴重不良反應時有發生，因此已於 2001 年退出市場。日本日產化學株式會社開發的匹伐他汀是壹種很有前途的藥物，目前已完成 III 期臨床試驗，處於預註冊狀態。低劑量（0.1、0.3、lmg/kg）匹伐他汀降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的療效相當於阿托伐他汀的10倍，0.5mg/（kg-d）可使血膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）分別降低7%-20%和10%-39%，對糖尿病合並高膽固醇血癥患者療效更佳。對糖尿病合並高膽固醇血癥的患者更有效。與辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀和阿托伐他汀的比較研究表明，雖然它們都能降低總膽固醇，但匹伐他汀的作用最強，是壹種潛在的超級他汀[1]。 2.作用靶點 洛伐他汀是從黴菌培養物中分離出來的，普伐他汀和辛伐他汀是通過改進洛伐他汀的化學結構而得到的半合成物，氟伐他汀是第壹個完全合成的 HMG-CoA 還原酶抑制劑。他汀類藥物的結構中都含有羥甲基戊二酸活性結構，只是形式不同而已。洛伐他汀和辛伐他汀是無活性的內酯形式，必須代謝成相應的開環羥基酸形式才能抑制 HMG-CoA 還原酶。普伐他汀以活性開環酸結構存在，具有較大的水溶性，主要作用於肝臟，對肝臟膽固醇合成的抑制作用是外周組織的 400-1200 倍；因此，對外周組織膽固醇合成的抑制作用不明顯，而不良反應較少。洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀的結構和相對分子質量非常接近，在療效、不良反應和耐受性方面只有細微差別。氟伐他汀的結構與上述三種他汀類藥物明顯不同，它是甲羥戊酸的衍生物，氟苯取代了吲哚環，無需代謝轉化即可發揮藥理活性[2]。與氟伐他汀壹樣，阿托伐他汀也含有壹個氟苯環和壹個氮雜環，是第 2 種完全合成的他汀類藥物，與辛伐他汀和洛伐他汀相比，這兩種藥物的水溶性增加，脂溶性降低。瑞舒伐他汀是壹種單壹對映體，以活性羥基鈣鹽的形式存在。除普伐他汀外，洛伐他汀比其他他汀類藥物更具親水性[3]。3.藥代動力學 口服他汀類藥物中，阿托伐他汀和氟伐他汀幾乎完全吸收，辛伐他汀吸收更完全（80%-85%），普伐他汀和洛伐他汀僅有輕微吸收（34% 和 31%）。除洛伐他汀和普伐他汀外，食物對他汀類藥物的吸收沒有影響。普伐他汀親水性強，血漿蛋白結合率低，僅為 45%，而其余四種他汀的血漿蛋白結合率均在 95% 以上。源自肝細胞的膽固醇是血液中膽固醇形成的主要原因，而源自非肝細胞的膽固醇則是正常細胞所必需的。他汀類藥物的主要作用部位是肝臟，其肝排泄率分別為：阿托伐他汀 98%、氟伐他汀 95%、辛伐他汀 85%、洛伐他汀 70%、普伐他汀 50%。在肝臟中，洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀通過肝細胞色素 P450 (CYP) 3A4 進行代謝和生物轉化，氟伐他汀主要通過 CYP 2C9 進行代謝，而普伐他汀則不通過細胞色素 P450 酶進行代謝。洛伐他汀和辛伐他汀是前體藥物，氟伐他汀的代謝物沒有抑制 HMG-CoA 作用的活性，而其他四種他汀類藥物的代謝物中都存在這種活性[4]。阿托伐他汀活性代謝物的作用甚至占總抑制作用的 70%。阿托伐他汀的功能生物利用度（活性藥物和代謝物對 HMG-CoA 還原酶總抑制作用的生物利用度）最高，為 30%，氟伐他汀為 24%，洛伐他汀為 12%-20%，普伐他汀為 17%，辛伐他汀為 5%。HMG-CoA還原酶抑制作用的半衰期也是阿托伐他汀最長，可達20-30h，洛伐他汀、普伐他汀為3h左右，辛伐他汀小於2h，氟伐他汀最短，僅為0.5-2.3h，但氟伐他汀吸收迅速，48min即達血藥濃度峰值。由於其半衰期短，腎臟排泄率低，對接受環孢素治療的腎移植高脂血癥患者可能影響較小，相對安全[5] 。4.1 降脂作用 HMG-CoA 還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，他汀類藥物通過對其抑制，使膽固醇合成減少，血漿和組織細胞中膽固醇濃度降低、並促進濃度依賴性的低密度脂蛋白（LDL）受體活性增加，加速 LDL 的分解代謝，並可減少極低密度脂蛋白（VLDL）的合成，使 VLDL 轉化為 LDL 的途徑減少，從而進壹步降低 LDL-C 水平。因此，他汀類藥物可明顯降低 TC 和 LDL 的水平，使 TC 平均下降 30%～40%，LDL-C 下降 35%～45%[6]。5年的他汀類藥物臨床療效試驗（30800多例）統計表明，作為冠心病的壹級或二級預防，可使冠心病的發病率降低25%～60%，全因死亡風險降低30%左右。此外，還能顯著降低[7] 心絞痛和腦血管意外的風險，大大減少冠狀動脈搭橋、移植和血管造影的需要。這種對心腦血管的獨特預防和保護作用表現在以下方面：降低纖維蛋白原水平和粘度；增強移植後的免疫耐受；減少血管平滑肌細胞對低密度脂蛋白的吸收和聚集；增加遊離膽固醇；降低巨噬細胞中膽固醇酯的濃度；抑制組織因子的釋放，激活內皮細胞中的壹氧化氮（NO）合成酶，增加NO，擴張血管，減少栓塞[8]，表現為改善內皮功能，抗血小板聚集，減輕或消除炎癥反應，抑制動脈粥樣硬化的進展。 4.3 對腎臟的保護作用 在許多腎臟病實驗模型中，他汀類藥物可以減輕腎小球損傷程度，從而達到保護腎功能的目的。壹方面，他汀類藥物可減少脂質代謝異常（因為很多腎衰竭患者存在脂質代謝異常，可引起慢性腎功能損害）；另壹方面，他汀類藥物具有非依賴性降脂護腎作用。目前[10]，學者們認為非依賴性降脂的腎保護作用包括抗細胞增殖、抗炎、免疫調節、抗骨質疏松等。他汀類藥物可直接作用於腎細胞，減輕腎小球硬化，延緩腎功能衰竭，尤其對糖尿病[12]腎病有較好療效。[9] 4.4 治療骨質疏松癥 他汀類藥物可促進骨形成，用於治療骨質疏松癥、骨折、原發性或繼發性甲狀腺功能亢進、轉移性骨病、溶骨性疾病等疾病。目前的研究發現，他汀類藥物對≥50%的男性和女性患者可使骨折發生率降低45%，短期使用後具有保護作用，並在不同骨骼部位產生療效。研究表明，他汀類藥物可促進骨形成，增加骨密度，修復骨的微觀結構，使骨骼強健，降低骨折風險，因此也適用於老年骨質疏松癥的治療。 4.5 預防阿爾茨海默病 近年來的研究發現，他汀類藥物還可以降低阿爾茨海默病的發病風險。為了觀察其與老年癡呆癥的相關性，有人將284例>50a的老年癡呆癥患者與1080例年齡相仿的非老年癡呆癥患者進行比較，結果發現膽固醇高者服用他汀類藥物後，患老年癡呆癥的可能性比不服用膽固醇藥物者低70%，比不服用膽固醇藥物或膽固醇高者低"[11]。5.不良反應
司他丁耐受性良好，壹般不良反應有口幹、腹痛、便秘、感冒癥狀、消化不良、轉氨酶升高等，發生率≥1%，停藥後可自行消失。[13] 5.1 肌病 肌病包括肌炎和橫紋肌溶解癥，是 HMG-CoA 還原酶抑制劑引起的最典型、最嚴重的不良反應，臨床表現為肌無力、肌痛、無尿、血清肌酸激酶（CK）升高，發生率約為 1‰。他汀類藥物與肝細胞代謝酶細胞色素 Ptso 的基因同工酶（CYP3A4）的抑制劑或底物合用，會增加肌病的發生率，這可能是因為這些藥物會抑制他汀類藥物的代謝並增加其血藥濃度。這些藥物包括：環孢素、紅黴素、克拉黴素、奈法唑酮、抗真菌藥和蛋白酶抑制劑，而纖維酸鹽和煙酸也會增加肌病的風險。[14] 5.2 血栓性血小板減少性紫癜 這種不良反應很少見。據文獻報道，壹43a男性高膽固醇血癥患者，給予辛伐他汀lOmg，po，bid，第二劑後出現面部、胸部、四肢彌漫性瘀斑，檢查後血小板較少，<10×109/L，提示洛伐他汀、辛伐他汀及雙香豆素類抗凝藥，應及時調整抗凝劑量。[15] 5.3 精神抑郁 4例44a～66a女性高脂血癥患者，每晚服用普伐他汀lOmg，在治療12周時出現精神抑郁癥狀。其中壹人因並發高血壓而加用依那普利治療，精神抑郁加重，產生自殺念頭。8周後停用普伐他汀，未用抗抑郁藥，服藥lO周後癥狀好轉。5.4 感覺異常和脫發 22 例服用辛伐他汀的高脂血癥患者出現感覺異常，主要發生在面部、頭皮、舌頭和四肢，臨床表現為麻木、燒灼感、皮膚刺激或疼痛。反應發生時間不壹，從服藥當天到治療期間均有發生[8]，高脂血癥患者服用辛伐他汀引起脫發有16例，女性占13例，癥狀發生時間為3d-15min。6.藥物經濟學評價 對他汀類藥物在冠心病壹級和二級預防中的作用進行成本效益分析後，結果顯示阿托伐他汀的預期壽命最長，凈成本也低於洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀。與氟伐他汀相比，阿托伐他汀的成本更低，每延長壹年壽命的效果更好。在該試驗的基礎上，對阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀進行了[9]成本效益分析，結果表明，阿托伐他汀以 10、20 和 40 毫克/天的劑量服用時，其降低低密度脂蛋白的效果比其他他汀類藥物更顯著，它也是最具成本效益的 HMG-CoA 還原酶抑制劑。根據每降低壹個百分點 LDL 的成本計算，阿托伐他汀 10 毫克是最經濟的（17.96 美元），其次是氟伐他汀 40 毫克（19.83 美元）、阿托伐他汀 20 毫克（22.85 美元）、阿托伐他汀 40 毫克（24.96 美元），其他藥物都在 25 美元以上。[16] 7.他汀類藥物的研究方向和市場前景 他汀類藥物具有廣泛的臨床應用。上世紀最後 20 年被醫藥界稱為 "調脂年"，進入新世紀後進入 "他汀時代"[10]。[10] 他汀類藥物屬於羥甲基戊二酸單乙酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，通過抑制HMG-CoA還原酶，減少膽固醇合成，加速循環中極低密度脂蛋白（VLDL）和低密度脂蛋白（LDL）的清除，是治療高膽固醇血癥的首選藥物。同時，它還能降低甘油三酯，升高高密度脂蛋白，對輕中度高甘油三酯血癥有效。1990 年代的他汀類藥物試驗證實，他汀類藥物可通過調整血脂顯著減少心血管事件的發生，降低心血管疾病死亡率和總死亡率，並降低中風風險。他汀類藥物作為臨床有效的血脂調節劑，已經確立了重要地位。目前，國內臨床使用的他汀類藥物規格壹般為20mg、10mg、5mg，各種他汀類藥物的劑量有：洛伐他汀20～80mg（常用20mg）、辛伐他汀10～80mg（常用20mg）、普伐他汀10～40mg（常用20mg）、氟伐他汀20～40mg（常用20mg）、阿托伐他汀10～40mg（常用20mg）。阿托伐他汀 10～40 毫克（常用 10 毫克）。他[11]汀類藥物降低膽固醇和低密度脂蛋白的作用與劑量有關，但不是線性相關，即劑量增加壹倍，療效不呈指數增加。因此，不宜為了片面追求提高療效而過度增加劑量，應根據降脂強度合理選擇藥物。洛伐他汀最早問世，是他汀類藥物的鼻祖。辛伐他汀的藥效是洛伐他汀的兩倍，是普伐他汀的100倍左右。