遺傳毒性雜質(或Genotoxic雜質，GTI)是指化合物本身直接或間接損傷細胞DNA，產生基因突變或體內誘變，具有致癌的可能性或傾向。潛在遺傳毒性雜質(PGI)在結構上與遺傳毒性雜質相似，令人警惕。而黃曲黴毒素、亞硝胺、甲磺酸酯等未經實驗證明的化合物，都是常見的遺傳毒性雜質，很多化療藥物也有壹定的遺傳毒性。它們的不良反應是由化療藥物對正常細胞的遺傳毒性引起的，如順鉑、卡鉑和氟尿嘧啶。
2為什麽關註基因毒性雜質
基因毒性物質的特點是在極低濃度下對人體遺傳物質造成損傷，進而導致基因突變，並可能促進腫瘤發生。由於其毒性很強，對藥物的安全性構成了很大的威脅。近年來，因上市藥品中發現微量基因毒性雜質而引發大規模醫療事故的案例越來越多，被FDA強制召回，給藥企造成了巨大的經濟損失。例如，某知名國際制藥巨頭在歐洲市場推出的HIV蛋白酶抑制劑Viracept(甲磺酸)於2007年7月暫停了其在歐洲的所有市場活動，原因是其產品中發現甲基磺酸乙酯超標，這是壹種經典的基因毒性雜質，企業為此付出了巨大的代價。首先從內部調查了殘留超標的原因，因為清洗儀器設備時乙醇沒有完全去除，殘留下來，與甲基有關。在被要求解決汙染問題後，他還被要求做毒性研究，以更好地評估對患者的風險。與此同時，多達25，000名患者暴露於這種已知的基因毒性。直到這個問題得到解決，EMA才恢復了在歐洲的市場授權。
近年來，各國的監管機構，如ICH、FDA、EMA等。，對遺傳毒性雜質提出了更明確的要求，越來越多的制藥公司將重點放在新藥研發過程中對遺傳毒性雜質的控制和檢測上。
3哪些化合物是遺傳毒性雜質
雜質的結構多種多樣，對於大多數雜質，往往缺乏足夠的毒性或致癌性研究數據，因此很難對其進行分類。在缺乏安全數據的情況下，這些法規和指南采用“警告結構”作為標誌，以區分普通雜質和遺傳毒性雜質。對於具有警告結構的雜質，應進行(Q)SAR預測、體內和體外遺傳毒性和致癌性，或者將雜質水平控制在毒理學關註閾值以下(TTC)。
目前致癌物壹般分為兩類:壹類是遺傳毒性致癌物，通過化學鍵直接破壞遺傳物質產生致癌性，大部分化學致癌物是遺傳毒性的；第二類是非遺傳毒性致癌物，通常不與化學鍵合作，不造成直接損傷，而是通過遺傳物質以外的間接機制(如促進細胞過度增殖)引起癌變。
總結幾個文檔中的警告結構(見原始PDF)。有關遺傳雜質警告結果的詳細信息，請參考歐盟發布的嚙齒動物體內微核試驗結構警報的警告結構發展。或者進入致癌物Poticity數據庫(CPDB)，裏面有1547致癌物清單、結構式、CAS號、作用部位、TTC值等壹系列信息。需要註意的是，包含警示結構並不意味著該雜質壹定具有遺傳毒性，被確認具有遺傳毒性的物質並不壹定致癌。雜質的理化性質和其他結構特征(如相對分子量、親水性、分子對稱性/空間位阻、反應性和生物代謝率等。)將抑制或調節它們的毒性。警示結構的重要性在於它預示了可能的遺傳毒性和致癌性，為進壹步的雜質安全性評價和控制策略選擇指明了方向。
4基因毒性雜質的監管要求和限制
最初，ICH先後推出了原料藥雜質研究的Q3A(R2)和制劑雜質研究的Q3B(R2)指導原則。在這些指導原則中，提到了“對於能產生較強藥理活性或毒性的潛在雜質，即使其含量低於0.1%，仍建議進行結構鑒定研究”。在後來的修訂中，進壹步明確了“應當關註原料藥中潛在的遺傳毒性雜質”和“對於毒性非常大的雜質，可能需要設定壹個下限”，但並沒有明確闡述遺傳毒性雜質的研究和控制，也沒有提出具體的研究原則、控制策略和限量要求。
在EMA(歐洲藥物評價組織)中，引入了遺傳毒性雜質限量的指導原則，並引入了可接受風險攝入的概念，即毒性物質限量，或毒理學關註閾值(TTC)。設定了限量值TTC(1.5微克/天)，相當於每天攝入1.5微克的遺傳毒性雜質，被認為是大多數藥物的可接受風險(壹生患癌風險小於十萬分之壹)。根據這個閾值，可以根據預期的日攝入量計算出活性藥物中可接受的雜質水平。應該指出的是，TTC是壹種風險管理工具，它采用概率方法。如果有壹種基因毒性雜質，我們對它的毒性了解不多，如果每天服用。