？在實際的臨床應用中，19del和21外顯子L858R的肺癌患者常采用相同的治療方法。但隨著臨床研究中對亞組的細分，我們看到這兩類人群對EGFR靶向藥物的敏感性並不完全相同，於是有了“分類治療”的概念，那麽如何治療EGFR最常見的突變，19del和L858R？
廣東省人民醫院吳壹龍教授在2020年17肺癌高峰論壇中指出，需要對EGFR敏感突變的兩個亞型(外顯子19Del和外顯子21 L858R)以及是否伴有腦轉移進行細分，分別給予不同的治療:
？對於Del19患者，首先推薦第二代TKI阿法替尼和第三代TKI奧昔替尼。
對於L858R突變的患者，首先推薦使用第二代TKI達可替尼、第壹代TKI厄洛替尼(Trocquer)+貝伐單抗或埃克替尼(凱美納)。
？對於腦轉移患者，首先推薦第三代TKI奧昔替尼和第壹代TKI埃克替尼。
19 Del不同於L858R。
知其然更知其所以然。接下來，我將告訴妳為什麽針對不同的EGFR突變選擇不同的治療方法。
？1.？分子結構不同，
19Del位於aC螺旋區，L858R位於A環區，可能影響自身磷酸化。21 L858R的突變可能比19Del表現出更高程度的磷酸化，對EGFR TKI的反應性會稍差，而19Del對EGFR TKI的反應性更多。
2.？這兩類突變患者的臨床特征是不同的。
21 L858R的突變合並其他基因的突變較多，即* *突變的頻率為69%，而19Del合並* * *突變的頻率為41%。聯合突變頻率越高，耐藥概率越高，這實際上在壹定程度上解釋了同樣的EGFR TKI不如21 L858R突變人群有效。？許多大型隨機對照試驗(RCT)發現，第壹代、第二代和第三代EGFR-TKI對19 del和21 L858R突變的患者表現出不同的治療效果。總體而言，19 del突變患者的PFS和OS獲益顯著高於21 L858R突變患者。
3.？耐藥的機制不壹樣。
19DEL的患者T790M突變的概率更高，63%vs38%，所以19Del更有可能在後續測序中成功。19Del突變，為什麽首先推薦阿法替尼和奧昔替尼？
1.與化療相比，EGFR-TKI壹線治療顯著延長了PFS，但OS並無益處。通過對-LUX-Lung3和LUX-Lung 6的研究發現，阿法替尼是Del19患者群體中的首個靶向藥物，能夠帶來顯著的OS(總生存期)獲益，尤其是在65449。且安全性可控。
2.而且，19del的肺癌患者在使用1代或2代EGFR-TKI後更容易發生T790M突變。多數臨床資料顯示，與1+3代序貫治療相比，“2+3代”序貫治療的生存期更長，Del19患者受益。？發表在anticancers 2019的日本多中心回顧性研究顯示，阿法替尼序貫治療的ORR和疾病控制率(DCR)明顯高於第壹代靶向藥物序貫治療組，ORR分別為82.9%和53.9%，DCR分別為91.4%和7655。此外，GioTag真實世界研究的結果顯示，Del19亞洲患者在接受阿法替尼和奧昔替尼治療後的中位OS接近4年。因此，從RCT和RWS的結果可以看出，阿法替尼的壹線治療是有效的。
3.根據FLAURA的研究結果，當總人群的PFS為18.9個月時，Del19突變的PFS達到21.4個月，而L858R突變的PFS僅為14.4個月。從安全性角度來看，與第壹代和第二代EGFR TKI相比，奧西替尼不良事件更少，患者更容易接受，耐受性更好。？目前，奧西替尼已在國內外上市，在最新的NCCN指南中被推薦為EGFR突變患者的優先用藥，在中國臨床腫瘤學會(CSCO)的指南中也被列為I類推薦用藥。因此，對於19del患者，尤其是腦轉移患者，可以首選奧西替尼。
19del，阿法替尼和奧昔替尼，誰優先？
如果伴有腦轉移，首先選擇奧昔替尼無可厚非。如果沒有腦轉移，藥物的選擇無非就是療效和價格。療效方面，第二代阿法替尼和第三代奧西替尼沒有對頭的研究，兩者都是* * * *的優先推薦，所以目前的研究數據顯示勢均力敵。考慮到患者可接受的藥價，目前阿法替尼和奧西替尼均納入醫保，具體費用見下圖，因此奧西替尼每月使用費用較低，每月醫保報銷價格為1.674元/盒。
L858R突變
為什麽首先推薦達科替尼、A+T和埃克替尼？
1.在ARCHER 1050的研究中，與吉非替尼相比，dakotinib對兩個敏感突變，即外顯子19的缺失和外顯子21 L858R的替換，均有延長的PFS和OS。但在L858R的亞組分析中，達科替尼組的中位OS為32.5個月，比吉非替尼組延長了9.3個月，死亡風險下降了33.5%(HR=0.665，雙側P=0.0203)。？
2.Tong 1509研究的亞組分析顯示，貝伐單抗聯合厄洛替尼(A+T)似乎比單獨厄洛替尼獲益更顯著。PFS獨立審查的結果高達19.5個月，比TKI單獨審查的結果長了近65438+。
3.該研究表明，在EGFR 21L858R突變的晚期非小細胞肺癌患者中，雙倍劑量的埃克替尼比常規劑量的埃克替尼具有更好的療效和可控制的安全性。在臨床實踐中，雙倍劑量埃克替尼為此類患者提供了壹種新的治療選擇。
L858R突變，三種方案如何選擇？
1.？對於有L858R突變和腦轉移的肺癌患者，首先推薦使用奧昔替尼或凱美納。對於無腦轉移且21-L858R突變的肺癌患者，有三種選擇，達科替尼、A+T或埃克替尼。？其中，達科替尼的PFS不僅優於其他藥物，也是唯壹的EGFR-TKI；目前具有OS優勢。與單用TKI相比，A+T聯合用藥可明顯延長PFS，最高可達19.4個月，更適用於L858R突變患者。但在A+T的組合中，AEs的次數明顯增多。
2.？埃克替尼:1345.05/盒(125mg*21片)，醫保報銷後1729.35元/月？壹盒達科替尼單價5660元，每個月用四盒。目前未納入醫保，但也出臺了患者救助政策:中低收入患者的急救為“4+N(12個月)”，後續救助為“4+X(直至病情進展)”，即患者在采用該救助計劃時，可自費購買四盒達科替尼申請救助，並繼續用藥直至病情進展。？厄洛替尼+貝伐單抗:在2019的醫保談判中，貝伐單抗價格再次降價24.92%，以1500元/瓶(100mg)的價格納入國家醫保。按貝伐單抗常規劑量，為15mg/瓶。醫保報銷後(按70%報銷比例)為4050元，而厄洛替尼醫保後每月費用為729元，所以使用A+T方案每月費用基本在4800元左右，而且是醫保報銷後。？
總結數:
1.對於Del19的肺癌患者，可以首選奧昔替尼，其次是阿法替尼。
？2.對於L858R突變的肺癌患者，達科替尼或埃克替尼的費用低於A+T，此外，達科替尼是目前唯壹具有OS獲益的EGFR-TKI，因此綜合來看，可優先推薦達科替尼。