第壹節概述
壹、藥代動力學的概念
藥物動力學是研究體內藥物劑量隨時間變化的科學。
藥代動力學在指導新藥設計、優化給藥方案、改進劑型、提供高效、速效(或緩釋)、低毒(或低副作用)的藥物制劑等方面發揮了重要作用。
二、血藥濃度與藥理作用的關系
由於大多數藥物的血藥濃度與其藥理作用之間存在平行關系，因此研究血藥濃度的變化規律以了解藥理作用強度的變化是極其重要的，這也是藥代動力學研究的中心問題。
三、幾個重要的基本概念
(壹)分室模型
藥物的體內過程壹般包括吸收、分布、代謝(生物轉化)和排泄。為了定量研究藥物在上述過程中的變化，用數學方法模擬藥物在體內的過程而建立的數學模型稱為藥代動力學模型。
藥物在體內的轉運可以看作是藥物在隔室之間的轉運，稱為隔室模型理論。
房室的概念是抽象的，沒有生理學或解剖學意義。然而，隔室的劃分不是任意的，而是根據組織、器官、血液供應以及藥物分布和運輸的速度來確定的。
1.單室模型
即藥物進入體循環後，迅速在各種組織、器官和體液中分布，並在分布上立即達到動態平衡，在動力學上成為所謂的“均質”狀態，故稱為單室模型或單室模型。
2.二室模型
二室模型將機體視為由兩個藥物分布速度不同的單元組成的系統，壹個單元稱為中央室，另壹個單元稱為外周室。中央腔由富含血液和血流的組織和器官組成，藥物在血液和這些組織之間的分布是平衡的。外周腔(外腔)由血供差的組織器官組成，體內藥物向這些組織的分布較慢，需要較長時間才能達到分布平衡。
3.多隔室模型具有兩個以上隔室的模型稱為多隔室模型，它將生物體視為由多個藥物分布速度不同的單元組成的系統。
(二)消除速度常數
消除是指藥物在體內不可逆的損失，主要包括代謝和排泄。速度與劑量之間的排便常數k稱為表觀壹級消除速度常數，簡稱消除速度常數。它的單位是時間的倒數，k的值可以衡量藥物從體內消除的快慢。
藥物從體內排出的途徑有:肝代謝、腎排泄、膽汁排泄和肺呼吸排泄等。，所以藥物消除速率常數k等於各代謝和排泄過程的速率常數之和，即:
K=Kb+Ke+Kbi+Klu+……
消除速率常數是相加的，因此可以根據每條途徑的速率常數與k的比值得到每條途徑的藥物消除分數。
(3)生物半衰期
半衰期簡稱半衰期，即體內藥物劑量或血藥濃度下降壹半所需的時間，用t1/2表示，單位為時間。藥物的生物半衰期和消除速率常數之間的關系如下:
所以t1/2也是衡量藥物消除速度的重要參數之壹。藥物的生物半衰期長，也就是說在體內消除緩慢，滯留時間長。
壹般來說，正常人的藥物半衰期基本差不多。如果藥物的生物半衰期發生變化，則表明個體的消除器官功能發生了變化。比如腎功能、肝功能低下的患者，藥物的生物半衰期會明顯延長。確定藥物的生物半衰期，特別是確定多劑量給藥的間隔時間和肝腎器官病變時調整給藥方案，具有重要的應用價值。
根據半衰期的長短，藥物壹般可分為:t1/22在1~4小時，稱為短半衰期藥物；T1/2在4~8小時，稱為中等半衰期藥物；8~24小時內的T1/2稱為長半衰期藥物；t1/2 >24小時，稱為非常長的半衰期藥物。
(4)結案率
全身(或體內某些器官、組織)的藥物消除率是指單位時間內，流經血液的藥物有多少體積被機體(或體內某些器官、組織)消除。
Cl=(-dX-dt)/C=KV
從這個公式可以看出，藥物在體內(或待消除的器官)的清除率是消除速度常數和分布容積的乘積，所以清除率Cl這個參數綜合包含了速度和容積兩個要素。同時具有明確的生理意義。
2.單室模型靜脈給藥
1.血漿濃度法藥代動力學分析。
(壹)建立藥代動力學議程
靜脈給藥後，由於藥物的體內過程只是消除，而消除過程是按壹級速度過程進行的，所以藥物的消除速度與藥物在體內的壹級冪成正比。
dX/dt=-KX
積分方程16-4。
X=X0e-Kt
logX=(-K/2.303)t +logX0
單室單劑量靜脈註射後體內劑量與時間的關系，
logC=(-K/2.303)t+logC0
由此可得K值，再由公式(16-2)可得生物半衰期(也稱消除半衰期)。T1/2 = 0.693/K二、藥代動力學分析采用尿藥數據法。
動力學參數采用尿藥數據法計算，前提是大部分藥物以原型藥物從腎臟排出，藥物的腎臟排泄過程符合壹級速度過程。
1.尿藥物排泄率法
log(dXu/dt)=(-K/2.303)t+log kex 0
k值可從血藥濃度和尿藥排泄數據中獲得。腎臟排泄速率常數k可以從直線的截距獲得。
2.總還原法總還原法也叫赤字法。
Xu=KeX0(1-e-Kt)/K
log(X∞u-Xu)=(-K/2.303)t+logX∞u
總量減少法和尿藥速度法都可以用來計算動力學參數k和Ke。速度法的優點是集尿時間不需要像總量減少法那麽長，不影響壹兩個尿樣的流失。缺點是對誤差因素敏感，實驗數據波動較大，有時難以估計參數。總量減少法正好相反，需要獲得總的尿液劑量，所以實驗時間長，有7個生物半衰期，至少5個生物半衰期。總量減少法估計的動力學參數比尿藥速度法估計的動力學參數更準確。
3.
單室模型靜脈滴註給藥
1.用血漿濃度法建立藥代動力學方程。
恒速靜脈滴註時體內藥物劑量的變化速度如下:
dX/dt=K0-KX
X=K0(1-e-Kt)/K
單室模型中恒速靜脈滴註的劑量與時間的關系用血藥濃度表示如下:
C=K0(1-e-Kt)/VK
二、穩態血藥濃度
即滴速等於消除速度，此時的血藥濃度稱為平穩血藥濃度或平臺期濃度。
Css=K0/VK
隨著輸註速度的增加，穩態血藥濃度也隨之增加，所以為了在臨床上獲得理想的穩態血藥濃度，需要控制輸註速度，即控制劑量和輸註時間。
從開始靜脈滴註到達到穩態血藥濃度的時間長短取決於藥物消除速度K的值(或生物半衰期的長短)。
Xss=K0/K
穩態時，體內的血藥濃度和藥物劑量保持不變。
三、穩態血藥濃度評分[醫學教育網收集]
時間t時血漿濃度與穩態血漿濃度的比值稱為穩態血漿濃度的分數fss，即:
fss=C/Css
n =-3.323 log(1-FSS)www.med66.com
血藥濃度相當於穩態分數，或輸註達到穩態血藥濃度某壹分數所需的時間。但無論哪種藥物，達到同樣的穩態分數所需的半衰期都是壹樣的。
第四，計算靜滴停止後的動力學參數。
(1)穩定狀態後停止滴加
此時血藥濃度的變化相當於快速靜脈註射後的變化，血藥濃度的時程方程為:
logC=(-K/2.303)t+log(K0/VK)
(2)穩定狀態前停止滴加
在達到穩態前停止靜脈滴註，體內血藥濃度變化與停止靜脈滴註後相似。
五、靜脈滴註和靜脈註射聯合用藥
許多藥物的有效血藥濃度處於穩態水平，因此半衰期超過1小時的藥物可能起效太慢，單獨靜脈給藥意義不大。為了克服這壹缺點，通常是靜脈註射大劑量，使血藥濃度C立即達到穩態血藥濃度Css，然後勻速靜脈滴註，維持穩態濃度。這個較大的劑量通常稱為第壹劑量或負荷劑量。
X=K0/K
靜脈滴註前，靜脈註射的負荷劑量達到壹個穩態，所以整個過程中體內的劑量是恒定的。
4.單室模型的血管外給藥
1.用血漿濃度法建立藥代動力學方法。
單室模型的血管外給藥的區別方法是:
dX/dt=KaXa-KX
C=KaFX0 (e-Kt-e-Kat)/ V(Ka-K)
(A)消除速度常數k的計算
(2)用留數法計算吸收速率常數
(3)達峰時間和血藥濃度的計算
血管外給藥後，血漿濃度-時間曲線為單峰曲線，吸收相在峰的左側，其吸收率大於消除率。峰值右側為吸收後期(又稱消除期，以消除為主)，其消除速度大於吸收速度。在達到峰值的壹瞬間，它的吸收速度正好等於消除速度。
(4)曲線下面積的計算
血漿濃度-時間曲線下的面積AUC是藥代動力學的重要參數。
AUC=FX0/KV 5。多劑量給藥。
6.單室模型靜脈註射
二、達到穩態後的血漿濃度-時間關系
三、穩態平均血藥濃度
在多劑量給藥的情況下，穩態平均血藥濃度是非常有用的參數。所謂平均值，不是穩態血藥濃度(C∞)max和穩態最小血藥濃度(C∞)max的算術平均值，而是在壹個穩態劑量區間內(即從0到τ)血藥濃度曲線下面積與劑量區間τ的比值。
(1)單室靜脈註射模型
單室模型中藥物靜脈註射達到穩態時，穩態平均血藥濃度為
從公式中還可以看出，由於V和K是所用藥物的特定常數，因此只有通過調節劑量X0和給藥時間τ才能得到理想的穩態平均血藥濃度。
(2)單室模型的血管外給藥
根據穩態平均血藥濃度的定義，單室模型中血管外給藥的穩態平均血藥濃度為:
動詞 （verb的縮寫）首劑和維持劑量
多劑量給藥時，需要較長時間才能達到穩態，因此希望首次給予較大劑量，使血藥濃度達到有效治療濃度，然後用維持劑量維持有效治療濃度。
2.非線性藥物動力學和統計矩方法
第壹，非線性藥物動力學
線性微分方程用來描述這些過程在體內的規律性。當具有單室或雙腔模型特征的藥物劑量發生變化時，其對應的血藥濃度隨劑量的變化成正比變化，藥物的生物半衰期與劑量無關，血藥濃度-時間曲線下的總面積與劑量成正比。【醫學教育網收集整理】
非線性動力學是當藥物濃度超過壹定限度時，參與藥物代謝的酶類飽和而產生的。可以用Michaelis-Menten研究，它描述了酶的動力學方程。
該方程式基於另壹種化學物質在酶或載體參與下的形成。因為這個過程需要在特定的酶或載體的參與下進行，所以這些過程具有很強的特異性的特點。酶參與藥物的生物轉化、腎小管的分泌和某些藥物的膽汁分泌，因而具有非線性動力學特征。
3.生物利用度的識別方法及藥代動力學模型
壹.生物利用度
生物利用度是指制劑中藥物進入體循環的相對數量和速度，即生物利用度包括藥物的吸收速度和吸收程度兩個方面。www.med66.com
藥物制劑的生物利用度是評價藥物制劑質量的重要指標之壹，也是新藥研究的重要內容。壹般應研究以下藥物的生物利用度:用於預防和治療嚴重疾病的藥物，特別是治療劑量接近中毒的藥物；劑量反應曲線陡峭或有不良反應的藥物；溶出速度慢的藥物；有些藥物在胃腸道中相對不溶或變得不溶；藥物制劑，其溶解速率受顆粒大小和多晶型的影響；制劑中的輔料可以改變主藥的特性。
(1)吸收速度
①吸收率可用血漿濃度-時間曲線上的達峰時間(tmax)來表示。
② Ka可用留數法求得。
(3) ③Wagner-Nelson法(吸收百分率對時間作圖)，適用於單室模型，其公式為:
(4) ④Loo-Reigeiman法，適用於二室模型。
(2)吸收程度
吸收程度可以通過測試制劑和參考制劑的血藥濃度-時間曲線下的總面積(AUC)來確定。
1.絕對生物利用度
AUCiv是靜脈給藥的血藥濃度-時間曲線下的面積。
2.相對生物利用度。
AUC試驗為供試品的血藥濃度-時間曲線下面積，AUC參考比值為標準制劑的血藥濃度-時間曲線下面積。
AUC的解決方案:
(三)生物利用度和生物等效性試驗的設計和原則
1.生物樣品分析方法的基本要求
①特異性強；②靈敏度高；③精度好；④準確率高；⑤標準曲線應覆蓋待測的整個濃度範圍，不得外推。
2.普通制劑
1)研究對象的生物利用度和生物等效性壹般在人體內進行，應選擇正常健康的自願受試者。選拔條件為:年齡壹般為16~40歲，男性，體重為標準體重的10%。受試者應進行肝、腎功能和心電圖檢查，並在試驗前兩周停止所有藥物。受試者必須有足夠的病例，要求至少18~24例。
2)參比制劑研究必須有參比制劑作為對照。其安全性和有效性應合格。倫理學在研究中應考慮選擇國內外已上市的同劑型、市場領先的制劑作為標準參考制劑。只有在國內外沒有相應制劑的情況下，才會考慮其他類似制劑作為參考制劑。
3)供試品制劑的安全性應符合要求，應提供溶出度、穩定性、含量或效價等數據。待測樣品應為中試放大樣品。
4)試驗設計對於壹個試驗制劑和壹個標準對照制劑的雙制劑試驗，通常采用雙周期交叉隨機試驗設計，兩個試驗周期的間隔至少為活性物質的7~10半衰期，通常為1周。
完整的血藥濃度-時間曲線應包括吸收期、平衡期和消除期。每相應有足夠的采樣點，總采樣點應不少於11。壹般吸收階段2-3個點，平衡階段2-3個點，消除階段要取6-8個點。對於緩控釋制劑，取樣點應相應增加。整個采樣周期應至少為3~5個半衰期，或者采樣應持續到血藥濃度達到Cmax的1/10~1/20。
5)藥物劑量的測定在生物利用度研究中，藥物劑量壹般應與臨床用藥壹致。如果血藥濃度測定方法的靈敏度有限，可適當增加劑量，但在安全的前提下，使用劑量不應超過臨床劑量。受試制劑的標準參與制劑為等劑量。【醫學教育網收集整理】
6)研究過程中，受試者對試驗制劑或標準參考制劑禁食過夜，用200~250ml溫開水沖服，2~4小時後統壹飲食。
7)藥代動力學分析中的主要藥代動力學參數為生物半衰期(t1/2)、峰濃度(Cmax)、達峰時間(tmax)和血漿濃度-時間曲線下面積AUC。Cmax和tmax應該測量，而不是外推。
8)生物利用度的計算通過每個受試者的AUC0~∞計算生物利用度f，平均值為SD。
9)生物利用度和生物等效性評價受試制劑參數AUC的95%置信限落在標準參比制劑的80%~125%範圍內，Cmax的可接受範圍為70%~145%，受試制劑的相對生物利用度應在80%~120%範圍內。
3.緩釋和控釋制劑
1)單劑量、雙周期交叉試驗
2)多劑量雙周期穩態研究
第十七章藥物制劑的配伍變化和相互作用
關鍵內容
藥物制劑的配伍變化
子密鑰內容
註射劑的配伍變化
測試站點摘要
這壹章是本書的新篇章。
壹、物理相容性的變化
1.沈澱或分層
2.潮解、液化和結塊
3.分散狀態或粒度變化
二、化學的相容性變化
1.變色
2.濁度和沈澱
3.煤氣生產
4.分解和破壞，療效下降。
5.發生了爆炸
三、藥理配伍變化掌:
是指藥物配伍後，在體內相互作用而引起的藥理作用的變化。
四、註射液配伍變化的主要原因大家熟悉。
1.溶劑成分的變化
2.pH值變化
3.緩沖器
4.離子化
第五步:直接反應
6.鹽析
7.混合量
8.混合順序
9.反應時間
10.氧氣和二氧化碳的影響
11.光敏性
12.成分純度
生物藥劑學和藥代動力學
歷年考題
a型問題
1.大多數藥物的吸收機制是
A.逆濃度清除的能量消耗過程
它消耗能量，並且不需要將載體從高濃度移動到低濃度的過程。
C.從高濃度向低濃度移動而不消耗能量的過程，這需要載體。
d、不消耗能量，不需要載流子從高濃度側向低濃度側移動的過程。
E.競爭轉運的被動擴散過程
(答案d)
2.不影響藥物胃腸吸收的因素有
A.藥物的離解常數和脂溶性
B.藥物從制劑中的溶出速率
C.藥物粒度
D.藥物的旋光
E.藥物的晶體形式
(答案d)
3.藥物的胃腸吸收機制不是
A.積極轉運
B.易化擴散
C.滲透
D.胞飲
E.被動擴散
(答案c)
4.下列哪壹項符合劑量靜脈註射的藥代動力學規律？
A.平均穩態血漿濃度是(Css)max和(css)min的算術平均值。
B.當達到穩態時，每個劑量間隔中的AUC等於單劑量的AUC。
C.當達到穩態時，每個劑量間隔的AUC大於單劑量給藥的AUC。
D.穩態下的累積因子與劑量相關。
E.平均穩態血漿濃度是(css)max和(Css)min的幾何平均值。
(答案b)
5.當利多卡因的消除速率常數為0.3465 h ~時，其生物半衰期。
答:4h
B.1.5h
C.2.0h
D.O.693h
E.1h
(答案c)
6.下列關於藥物表觀分布和溶出度的說法中，正確的說法是。
A.表觀分布容積大，說明血漿中藥物濃度小。
b表觀分布體積表示藥物在體內分布的實際體積。
C.表觀分布體積不能超過體液體積。
表觀分布體積的單位是“升/小時”
E.表達分布體積有生理意義(答案a)
提示:本章有很多概念和公式，比較難懂。表觀分布解乘積的概念和計算是最容易理解和檢驗的。
7.靜脈註射壹種藥物，X0=60rag。如果初始血藥濃度為15ug/ml，其表觀分布體積V為
A.20L
4毫升
C.30L
D.4LE.15L
(答案d)
8.下列關於生物利用度的描述是正確的
A.飯後服用維生素B2會降低生物利用度
b無定形藥物的生物利用度大於穩定藥物。
C.藥物微粉化後可提高生物利用度。
D.藥物的脂溶性越大，生物利用度越差。
E.藥物的水溶性越大，生物利用度越好。
(答案b)
9.地高辛的半衰期為40.8h，每天在體內消除的剩余量占百分之幾？
答:35.88%
40.76%
66.52%
D.29.41%
E.87.67%
(答案a)
用壹級藥代動力學確定半衰期、消除速率常數、貯存期和穩態血藥濃度。
計算是考試中為數不多的可以算出計算題的考點。
10.假設藥物消除符合壹級動力學過程，有多少TL/2的藥物可以消除99.9%？
A.4h/2
B.6tl/2
C.8tl/2
D.10h/2
E.12h/2
(答案d)
B型問題[1-5]
A.藥物從高濃度區向低濃度區擴散
B.需要能量
c .通過載體將非脂溶性藥物從高濃度區擴散到低濃度區。
d、小於膜孔的藥物分子通過膜孔進入細胞膜。
E.壹些粘附在細胞膜上的藥物隨著細胞膜的向內凹陷而進入細胞。
1.易化擴散
2.胞飲
3.被動擴散
4.積極轉運
5.膜孔傳輸
(回答CEABD)
提示:掌握生物藥劑學中各種跨膜轉運的特點。
生物藥劑學和藥代動力學
歷年考試x型題
x型問題
1.以下制劑為速效制劑。
A.異丙腎上腺素氣霧劑
B.硝苯地平控釋微丸
C.腎上腺素註射
D.硝酸甘油舌下片
E.磺胺嘧啶混懸液
(回答ACD)
2.影響胃排空率的因素有
A.禁食和飽腹感
B.藥物因素
C.食物的成分和性質
D.藥物的多晶型
E.藥物的油水分配系數
(回答ABC)
3.藥物對肝臟的首過效應很大，可以選擇如下合適的劑型
A.腸溶片
B.舌下片
C.口服乳劑
D.透皮給藥系統
E.氣溶膠
(回答BDE)
4.以下制劑為速釋制劑。
A.氣溶膠
B.舌下片
C.透皮吸收制劑
D.鼻粘膜給藥
E.靜脈滴註給藥
(回答ABDE)
5.與藥物吸收相關的生理因素有
A.胃腸道的PH值
B.毒品的pKa
C.食物中脂肪的含量
D.藥物分布系數
E.胃腸道藥物代謝(答ACE)