藥品生產後清場的重要性

《藥品生產質量管理規範》(1992年修訂版，以下簡稱GMP)第五十八條規定“藥品生產中每批產品的每壹生產階段完成後必須由生產操作人員清場”。藥品生產壹般是以批為單位間斷進行的。為了避免由於使用同壹設備、場所和由於設施不潔凈而帶來的汙染和混淆，在每批藥品的每壹生產階段完成以後，必須將生產現場的產品、半成品、原輔料、包裝材料以及設備上的殘留藥品等進行清理。所以，清場的目的就是為了避免發生藥品生產過程中的汙染和混淆。清場的範圍和程序應為: (1)清理剩余的原輔料(包括工藝用水等生產中使用的全部物料)，移送備料間; (2)收集該批產品的各種記錄，送交管理人員或下壹工序;清除與該批產品有關的設備、容器上的標誌; (3)需銷毀的廢品、廢標簽、廢包裝材料應按有關規定處理; (4)清理室內環境衛生，清理或清洗設備、容器、工具(必要時進行滅菌); (5)將清潔劑、消毒劑以及清潔工具收集至清潔工具間; (6)在確認清場工作全部完成以後，應詳細填寫清場記錄並及時通知檢查人員進行檢查; (7)檢查合格後，由檢查人員在清場記錄上簽字並記錄檢查結果(或簽發清場合格證)。如不合格應重新清場，直至合格為止。 2 制定清場管理制度的註意事項為了做好清場工作，必須制定完善的清場管理制度，以規範清場操作，避免發生差錯。在清場管理制度中，首先涉及的是清場間隔時間。很多藥品生產企業將清場間隔時間規定為“更換品種時，須進行清場”或“更換批號時，須進行清場”，GMP第五十八條也明確規定“藥品生產中每批產品的每壹生產階段完成後，必須由生產操作人員清場”。由此可見，“更換品種或批號時進行清場”的規定是不全面的。清場工作必須按照GMP的規定制定間隔時間。在清場管理制度中，必須詳細規定清場範圍。並且在對管理人員和生產工人進行培訓時，要強調諸如工藝用水、清潔劑、消毒劑等均應列入清場範圍。筆者通過調查發現，至少有90%的藥品生產企業在清場時不清理清潔劑、75%乙醇以及生產剩余的輔料零頭。許多藥品生產企業，對於包裝工序存放的待拼箱的成品零頭也沒有任何文字規定，未列入清場範圍。應制定各工序清場工作標準操作規程，詳細規定清場工作程序。如果清場程序不當，清場操作有可能對生產現場帶來壹定影響。例如，先清洗設備再做室內衛生，則可能對設備造成二次汙染。所以，清理室內衛生和清洗設備的順序應為:屋頂、墻壁、設備、地面。 3 清場註意事項本文以液體制劑和固體制劑的主要工序為例，討論清場中的註意事項。 (1)稱量清場時，將稱量完畢的原輔料移交下壹工序。剩余原輔料退回倉庫或備料間。將稱量臺、衡器、稱量容器、工具清理幹凈，不得可見殘留物料。更換品種時，稱量容器、取料工具應進行清洗。稱量現場不得留存稱量完畢的原輔料。稱量以後暫不使用的物料，應存放在儲存間備用，或使用前即時稱量。 (2)粉碎、過篩先將已粉碎、過篩的物料運送至下壹工序或儲存間。清除廢料、廢渣。依次清理墻壁、設備、地面。設備內外不得可見殘留物料，更換產品時要進行清洗。 (3)制粒制軟材、制粒設備和容器，使用後應立即進行清洗，不得延誤時間以避免滋生細菌和粘結。制粒工序不得留存剩余篩網，剩余篩網應列入清場範圍之內並應儲存在備料間。 (4)幹燥藥品生產的幹燥設備種類比較多，清場時應註意不同設備可能留存物料的不同部位。箱式幹燥設備除應註意清理箱體內灑落的物料以外，還應逐壹清理幹燥托盤，托盤架應列入需清理的設施範圍之內，清場後不得可見灑落的物料，更換品種時托盤及托盤架需進行清洗。箱式幹燥設備的排氣管道應規定清理周期，其它幹燥設備的內部空間比較狹小，不易進行清理工作，所以應當根據設備的特點制定詳細的清理規程，采用適當的方法進行清理。輸送固體物料的管道很難清理得比較幹凈，所以在每次使用後應進行清洗。要註意清理可能積存物料粉塵的附屬設施(例如真空幹燥設備的減壓管道)。更換品種時要對接觸藥品的設備部件、部位進行徹底清理。 (5)壓片清場時，先將產品清理出現場。清理剩余物料、殘品，做好標記移交儲存間。棄除廢品並應註意清理遺落在設備上和地面的藥片。壓片機為結構比較復雜、不易清洗的制藥設備之壹，為了避免汙染和混淆，清場時應將可能殘留或粘附物料的零部件進行拆卸，清理至無可見殘留物料，更換品種時要徹底清洗。壓片機附帶的除塵設施除了需要進行日常的清理以外，在更換品種時應進行清洗，並應註意做好除塵設施的清場及檢查記錄。 (6)包衣先清理成品、剩余包衣材料和廢品。如果包衣設備被單獨放置在隔離間內，必須註意清除隔離間內掉落在地面的藥品。要註意排塵管道的清理間隔時間不可過長，以免積塵較多以後，壹旦管道受到震動，致使塵粒落入包衣設備而汙染藥品。更換品種時，必須清理排塵管道。判斷排塵管道的清理間隔時間是否過長的方法為:仔細觀察粘附在排塵管道內側的粉塵，如有脫落痕跡，則應縮短清理間隔時間。 (7)灌裝將待回收的不合格品做好標記，移交儲存間，做好記錄。清除廢品及生產垃圾，清洗設備和管道。 (8)滅菌每批產品完成滅菌操作以後，室內、滅菌設備內均不得可見與該批產品有關的物品、標誌等。 (9)貼簽與包裝將包裝完畢的產品運送至待驗倉庫。清點標簽及包裝材料並退回倉庫或儲存間，剩余的已打印批號標簽和破損的標簽應記數存放以待銷毀，做好記錄。如果產品零頭需要與下壹批相同產品拼箱包裝時，必須有完善的管理辦法和詳細記錄，避免發生混批事故;清場時可采用記數清場、專櫃存放、記數檢查的辦法;可在包裝工序設壹存放產品零頭的專櫃，為了防止發生混藥、混批事故，存放產品零頭的專櫃不得同時存放不同品種、不同批號的藥品。包裝車間同時有數條生產線進行包裝時，應有效的隔離設施，每壹隔離間的清場應按上述要求進行。 (10)各工序須註意移交該批產品的生產記錄，清場後，生產現場不得留存生產記錄和與該批產品有關的標誌;各種設備、容器、器具使用完畢應將該批產品或半成品的標誌進行破壞性清理後，標明“待清洗”標誌，清洗、滅菌、檢查合格後均應有相應的標誌。 (11)清場記錄或清場合格證應納入下批產品的生產記錄。