重點內容
1.藥物制劑的穩定性的概念及研究目的
2.藥物制劑降解的影響因素及解決方法
次重點內容
藥物制劑穩定性試驗方法
考點摘要
1. 概述
1） 藥物制劑的基本要求：安全、有效、質量可控。
2）藥物制劑穩定性研究的意義：為了科學地進行劑型設計；提高制劑質量；保證用藥
安全與有效。
3） 化學動力學應用於藥物制劑穩定性的研究，①藥物降解機理的研究；②藥物降解速度的影響因素的研究；③藥物制劑有效期的預測及其穩定性的評價；④防止（或延緩）藥物降解的措施與方法的研究。
4）化學動力學中反應級數的概念：可以用來闡明反應物濃度與反應速度之間的關系。大多數藥物的降解反應可用零級、壹級（或偽壹級）反應進行處理。
K ： 為反應速度常數，單位為時間的倒數。
t1/2 ：為藥物降解50%所需的時間（即半衰期）。
t0. 9 ：為藥物降解10%所需的時間（即有效期）。
2. 制劑中藥物的化學降解途徑
1）水解水解是藥物降解的主要途徑之壹，易水解的藥物主要有酯類（包括內酯）和酰胺類（包括內酰胺）等。
1. 酯類藥物： 含有酯鍵的藥物在水溶液中或吸收水分後很易發生水解，生成相應的醇
和酸。鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸的水解是此類藥物水解反應的代表。由於酯類藥物水解產生酸性物質，會使溶液的pH下降，所以某些酯類藥物滅菌後pH下降，即提示我們可能有水解發生。
與酯類藥物相同，內酯在堿性條件下很易水解開環，例如毛果蕓香堿、華法林鈉均有內酯結構，易發生水解反應。
（2）。酰胺類藥物： 酰胺類藥物易水解生成相應的胺與酸（有內酰胺結構的藥物，水解後易開環、失效），這類的藥物主要有氯黴素、青黴素類、頭孢菌素類、巴比妥類等。
2）氧化： 氧化也是藥物降解主要途徑。藥物在催化劑、熱或光等因素的影響下，與氧形成遊離基，然後產生遊離基的鏈反應。所以對於易氧化藥物要特別註意光、氧、金屬離子對它們的影響。
氧化作用與藥物化學結構有關，酚類、烯醇類、芳胺類、吡唑酮類、噻嗪類藥物較易氧化。
1. 酚類藥物： 腎上腺素、左旋多巴、嗎啡、去水嗎啡、水楊酸鈉等藥物分子中都具
有酚羥基，極易被氧化。如腎上腺素氧化後先生成腎上腺素紅，最後變成棕紅色聚合物或黑色素。左旋多巴氧化後生成有色物質，最後產物為黑色素。
2. 烯醇類藥物分子中含有烯醇基的藥物，極易氧化，維生素C（抗壞血酸）是這類藥
物的代表。
（3） 其它類藥物易發生氧化降解反應的藥物還有：芳胺類（如磺胺嘧啶鈉），吡唑酮類（如氨基比林、安乃近）和噻嗪類（如鹽酸氯丙嗪、鹽酸異丙嗪）等。
3）其他反應
1. 異構化： 異構化壹般分為光學異構化和幾何異構化。
① 光學異構化又可分為外消旋化和差向異構化，如左旋腎上腺素具有生理活性，水溶註解在pH<4時的外消旋化速度較快，生理活性降低50%.毛果雲香堿在堿性條件下發生差向異構化生成活性較低的異毛果雲香堿。
② 幾何異構化。維生素A的活性形式是全反式，發生幾何異構化
2. 聚合：聚合是指兩個或多個藥物分子結合在壹起形成復雜分子的反應，氨芐青黴素濃的水溶液在貯存過程中可發生聚合反應，形成二聚物。
3. 脫羧：在光、熱、水分存在的條件下，對氨基水楊酸鈉很易發生脫羧現象生成間硝基酚，並可進壹步氧化變色
3、影響藥物制劑降解的因素及穩定化方法掌
1）處方因素藥物制劑的處方組成比較復雜，除主藥外，還加入了各種輔料，處方組成對制劑的穩定性影響較大，
1. pH值的影響： 藥液的pH值不僅影響藥物的水解反應，而且影響藥物的氧化反應。
許多酯類、酰胺類藥物的水解受H+或OH－的催化，這種催化作用稱為專屬酸堿催化或特殊酸堿催化，其水解速度主要由溶液的pH值決定。
當pH值很低時，主要是酸催化。當pH值較高時，主要是堿催化。
反應速度常數與pH關系的圖形，稱為pH－速度圖，曲線最低點對應的pH值即為pHm（該pH值條件下液體制劑中的藥物最穩定）。在較高溫度下求得的pHm，壹般也適用於室溫條件。
（2） 廣義酸堿催化： 按照Br－nsted－Lowry酸堿理論，受廣義酸堿催化的反應稱為廣義酸堿催化或壹般酸堿催化。常用的緩沖劑如磷酸鹽、醋酸鹽、硼酸鹽、枸櫞酸鹽及其相應的酸均為廣義酸堿。
（3）溶劑的影響： 溶劑的介電常數ε與反應速度常數k，介電常數對藥物穩定性的影響，如果進攻離子與藥物離子的電荷符號相同采用介電常數低的溶劑如甘油、乙醇、丙二醇等，能夠降低藥物的水解速度如巴比妥鈉註射液常用60%丙二醇作溶劑。
若進攻離子與藥物離子的電荷符號相反（異號反應），采用介電常數低的溶劑不能達到提高穩定性的目的。
（4）離子強度的影響： 離子強度對藥物降解速度的影響，相同電荷離子之間的反應（如藥物離子帶負電，受OH-催化降解），加入鹽（離子強度μ增大）會使反應速度增大。
相反電荷離子之間的反應（如藥物離子帶負電，受H+催化降解），則離子強度增加，降解反應速度降低。
藥物是中性分子，則u↗對k無影響。
（5）表面活性劑的影響： 溶液中加入表面活性劑可能影響藥物穩定性。壹些易水解的藥物加入表面活性劑可使穩定性提高，藥物被增溶在膠束內部，形成了所謂的"屏障".
（6）處方中輔料的影響： 硬脂酸鎂會加乙酰水楊酸的水解。聚乙二醇做基質會促進氫化可的松軟膏中藥物的降解。
2）環境因素掌
外界因素包括溫度、光線、空氣（氧）、金屬離子、濕度和水分、包裝材料等。
（1）溫度的影響： 溫度升高，反應速度加快。根據Van t Hoff規則，溫度每升高10℃，反應速度約增加2~4倍。粗略估計溫度對反應速度的影響。
Arrhenius公式定量地描述溫度與反應速度之間的指數關系，是藥物制劑穩定性預測的主要理論依據。
（2）光線的影響： 光是壹種輻射能，波長較短的紫外線更易激發藥物的氧化反應，加速藥物的降解。藥物結構與光敏感性有壹定關系，酚類和分子中有雙鍵的藥物，對光比較敏感。
（3）空氣（氧）的影響： 空氣中的氧是引起藥物制劑氧化的重要因素。對於易氧化的藥物，除去氧氣是防止氧化的最根本措施。壹般在溶液中和容器窨內通入惰性氣體（如二氧化碳或氮氣）。
另壹重要抗氧化措施是加入抗氧劑，常用的水溶性抗氧劑焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉常適用於偏酸性藥液，亞硫酸鈉適用於偏堿性藥液，硫代硫酸鈉只能用於堿性藥液中（在偏酸性溶液中會析出硫的沈澱。常用的油溶性抗氧劑有叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等。
酒石酸、枸椽酸、磷酸等能明顯著增強抗氧劑的效果，通常稱為協同劑。
（4）。金屬離子的影響：待微量金屬離子對自氧化反應有顯著的催化作用。
避免制劑中金屬離子的影響的措施： ① 使用純度較高的原輔料：② 操作過程避免使用金屬器具：③ 加入金屬螯合劑 如依地酸二鈉、枸椽酸、酒石酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑。
5. 濕度和水分的影響：濕度和水分對於固體藥物制劑穩定性的影響很大。減少其影響的措施主要有： 控制生產環境的相對濕度及物料的幹燥程度，采用密封性能好的包裝材料及控制貯存環境的相對濕度。
6. 包裝材料的影響藥品： 包裝材料的選用應考慮藥物的穩定性，應以排除光、濕度、
空氣等因素為目的，同時也要註意包裝材料與藥物制劑的相互作用。
塑料的主要問題是：有透氣性，可導致容器中的藥物變質；有透濕性，導致藥物吸濕降解；有吸著性，藥液中物質可被塑料吸著。
包裝材料塑料容器也存在三個問題：①有透氣性；②有透濕性；③有吸著性
3）藥物制劑穩定化的其它方法
（1）改進劑型與生產工藝
① 制成固體劑型：② 制成微囊或包合物： ③ 采用直接壓片或包衣工藝
（2）制成穩定的衍生物 如易水解藥物制成難溶性鹽或難溶性酯，可以提高其穩定性。
（3）。加入幹燥劑及改善包裝4、藥物穩定性的試驗方法熟目的：
① 為藥品的生產、包裝、貯存、運輸條件提供科學依據：② 通過試驗確定藥品的有效期。
1. 影響因素試驗 （原料藥及篩選處方，供試品壹批）
（1）高溫試驗 60℃溫度下放置10天，於第五、十天取樣按穩定性重點考察項目檢測，若供試品有明顯變化（如含量下降5%）則在40℃條件下同法進行試驗。
（2）高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中，在25℃分別於相對濕度（75±5）%及（90±5）%條件下放置10天，於第五、十天取樣檢測。
（3）強光照射試驗 供試品開口放置在光照儀器內，於照度為（4500±500）1x的條件下放置10天，於第五、十天取樣檢測。
2 ） 加速試驗通過加速藥物的化學或物理變化，預測藥物的穩定性，原料藥和制劑均需進行此項試驗。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度（40±2）℃，相對濕度（75±5）%的條件下放置6個月。
對溫度特別敏感的藥物制劑，預計只能在冰箱（4℃~8℃）內保存使用，此類藥物制劑的加速試驗，可在溫度（25±2）℃、相對濕度（60±5）%的條件下進行，時間為6個月。
乳劑、混懸劑、軟膏劑、眼膏劑、栓劑、氣霧劑、泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度（30±2）℃。相對施度（60±5）%的條件進行試驗。
3） 長期試驗
長期試驗是在接近藥品的實際貯存條件下進行的，原料藥與制劑均需進行長期試驗。取供試品3批，按市售包裝，在溫度（25±2）℃、相對濕度（60±10） %的條件下放置12個月。6個月的數據可用於新藥申報臨床研究，12個月的數據用於申報生產，12個月以後，仍需繼續考察，以確定藥品的有效期。
對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度（6±2）℃的條件下放置12個月，在藥品標簽及說明書中均應指明在何種溫度下保存，不得使用"室溫"之類的名詞。
4）經典恒溫法：在實際研究工作中，采用經典恒溫法，特別對於藥物水溶液型制劑，預測結果有壹定的參考價值。
經典恒溫法的理論依據是Arrhenius公式，應用Arrhenius公式可求出室溫時的降解反應速度常數K25 ，再由K25即可求得降解10%所需的時間，即有效期t 0.9 .
藥物的貯藏條件可分為冷處保存、陰涼處或涼暗處保存、遮光保存等，其中冷處系指2℃~10℃：陰涼處系指不超過20℃：涼暗處系指避光並不超過20℃。相對濕度均應保持在45%~75%之間。
藥物制劑的穩定性
歷年考題
A型題
1.關於藥品穩定性的正確敘述是
A.鹽酸普魯卡因溶液的穩定性受濕度影響，與PH值無關
B.藥物的降解速度與離子強度無關
C.固體制劑的賦型劑不影響藥物穩定性
D.藥物的降解速度與溶劑無關
E.零級反應的反應速度與反應物濃度無關
（答案E）
2.下列有關藥物穩定性正確的敘述是
A.亞穩定型晶型屬於熱力學不穩定晶型，制劑中應避免使用
B.乳劑的分層是不可逆現象 .
C.為增加混懸液穩定性，加人能降低ze詛電位，使粒子絮凝程度增加的電解
D.乳劑破裂後，加以振搖，能重新分散，恢復成原來狀態的乳劑
E.凡受給出質子或接受質子的物質的催化反應稱特殊酸堿催化反應
（答案C）
X型題
1.影響固體藥物氧化的因素有
A.溫度
B.離子強度
C.溶劑
D.光線
E.PH值
（答案AD）