服用結合雌激素片的註意事項

A.警告 1.壹般警告雌激素替代療法（ERT）和激素替代療法（HRT）與某些癌癥和心血管疾病的風險增加有關。子宮完整的婦女使用非對立雌激素（即單獨使用雌激素）會增加罹患子宮內膜癌的風險。不應使用或繼續使用激素替代療法來預防心血管疾病或癡呆癥。必須始終仔細權衡激素替代療法的利弊，包括考慮繼續治療可能產生的風險。雌激素替代療法（ERT）與中風和深靜脈血栓形成（DVT）的風險增加有關。激素替代療法（HRT）與心肌梗塞（MI）、中風、靜脈血栓和肺栓塞（PE）風險增加有關。如果出現或懷疑出現這些情況，應立即停用雌激素。對有動脈血管疾病危險因素（如高血壓、糖尿病、吸煙、高脂血癥和肥胖）和/或靜脈血栓危險因素（如 VTE 病史或家族史、肥胖和系統性紅斑狼瘡）的患者應進行適當管理。a. 中風在 WHI 的單用雌激素研究亞組中，與安慰劑組相比，單用雌激素的婦女發生中風的風險有統計學意義的顯著增加（每 10,000 人年 45 例對 33 例）。增加的風險在第壹年就被觀察到並持續存在。在 WHI 雌激素/孕酮亞組中，與安慰劑組相比，報告使用雌激素/孕酮的婦女中風風險有統計學意義的顯著增加（每 10,000 人年 31 例對 24 例）。b. 冠心病在 WHI 研究的雌激素加孕酮亞組中，雌激素加孕酮婦女與安慰劑組相比，對冠心病（CHD）事件（定義為非致命性心肌梗死、無癥狀心肌梗死或因冠心病死亡）沒有總體影響。在 WHI 雌激素加孕激素亞組研究中，與安慰劑組相比，每天服用貝美安（0.625 毫克聯合雌激素加 2.5 毫克醋酸甲羥孕酮）組發生未報告的冠心病（CHD）事件的風險有統計學意義的顯著增加（每 10,000 人-年發生冠心病事件的風險為 39 對 33）。第壹年的相對風險增加，第二年至第五年的相對風險呈下降趨勢。壹項針對已確診患有心臟病的絕經後婦女的心血管疾病二級預防臨床對照試驗（HERS 研究）（人數為 2,763 人，平均年齡為 66.7 歲）並未證明雌激素與醋酸甲羥孕酮聯合使用對心血管有益。在平均 4.1 年的隨訪中，對已確診冠心病（CHD）的絕經後婦女使用貝美安治療並未降低冠心病事件的總體發生率。與安慰劑組相比，貝美安治療組在第壹年的冠心病發病率有所增加，但在隨後的幾年中並未出現這種情況。HERS研究的入組人群包括2321名同意參加開放性HERS擴展研究（HERS II研究）的女性。在 HERS 和 HERS II 研究中，倍美安組和安慰劑組發生冠心病事件的總體比率相當。c. 靜脈血栓栓塞WHI雌激素單獨亞組研究報告稱，服用倍美安的女性發生靜脈血栓栓塞的風險增加。WHI 單用雌激素亞組研究報告稱，服用倍美安的婦女發生靜脈血栓栓塞（深靜脈血栓[DVT]和肺栓塞）的風險增加（每 10,000 人年 30 例與 22 例）。不過，只有深靜脈血栓形成發病率的增加具有統計學意義（每 10,000 人-年 23 例與 15 例）。在頭兩年觀察到 VTE 風險增加。(見臨床試驗）據報道，在WHI聯合黃體酮的亞組研究中，服用雌激素/黃體酮的婦女靜脈血栓栓塞的發生率是服用安慰劑婦女的兩倍多（每1萬人年35例對17例），差異有統計學意義。此外，深靜脈血栓（26 例/萬人年對 13 例/萬人年）和肺栓塞（18 例/萬人年對 8 例/萬人年）的風險增加也具有顯著的統計學意義。這種風險的增加在第壹年就可觀察到，並持續存在。在可能的情況下，應在接受可能導致血栓栓塞風險增加的手術前至少 4-6 周或在長期臥床休息期間停用雌激素。 a. 子宮內膜癌子宮完整的婦女單用雌激素會增加罹患子宮內膜癌的風險。據報道，只使用雌激素的婦女患子宮內膜癌的風險比不使用雌激素的婦女高 2-12 倍，而且與使用雌激素的時間和劑量有關。大多數研究表明，使用雌激素少於壹年，患子宮內膜癌的風險不會明顯增加。最大的風險似乎與長期使用雌激素有關，使用雌激素 5-10 年或更長時間的人患子宮內膜癌的風險會增加 15 到 24 倍，這種風險在停止使用雌激素治療後至少會維持 8-15 年。在子宮內膜癌風險方面，尚未證實同等劑量的天然雌激素和合成雌激素之間存在差異。在雌激素替代療法中加入孕激素可降低子宮內膜增生的風險。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的前驅病變（參見註意事項--有子宮的婦女應添加孕激素）。壹組 WHI 研究（見臨床試驗）顯示，在平均服藥 5.6 年後，與安慰劑組相比，雌激素/孕激素聯合用藥組患子宮內膜癌的風險程度沒有增加。對所有服用雌激素/孕激素聯合療法的婦女進行臨床監測非常重要。對於所有持續或反復出現診斷不明的異常陰道出血的患者，應采取適當的診斷措施，包括在有指征時進行子宮內膜活檢，以排除惡性腫瘤的可能性。乳腺癌據多項研究報道，使用雌激素和孕激素與絕經後婦女罹患乳腺癌的風險增加有關。在 WHI 雌激素加孕激素亞組中，經過平均 5.6 年的隨訪，發現浸潤性乳腺癌的風險增加（RR 1.24，95% nCI 1.01-1.54）；雌激素加孕激素聯合組的浸潤性乳腺癌比安慰劑組更常見，而且浸潤性乳腺癌更大，診斷分期更晚。雌激素組和安慰劑組的絕對風險分別為每萬人年 41 例和 33 例。轉移性病竈很少見，組間差異不大。組織學分型、分級和激素受體狀態等其他預後因素在不同組間也無明顯差異。流行病學研究報告稱，接受雌激素或雌激素加孕激素治療數年的婦女罹患乳腺癌的風險增加。這種風險隨著使用時間的延長而增加，似乎在停止治療 5 年後會逐漸恢復到基線水平。這些研究還表明，與單獨使用雌激素相比，使用雌激素-孕激素聯合療法患乳腺癌的風險更高，而且這種風險的增加表現得更早。對不同的激素替代療法進行評估的研究，無論其雌激素/孕激素的成分、劑量、療程和給藥途徑如何，均未顯示出乳腺癌風險的顯著差異。根據流行病學研究的數據，預計每 1000 名從未使用過 HRT 的女性中，有 32 人將在 50 歲至 65 歲期間被診斷出乳腺癌。在 1,000 名正在或最近單獨使用雌激素療法的婦女中，如果從 50 歲開始使用 5 年和 10 年，預計到 65 歲時診斷出乳腺癌的人數將分別增加 1.5%和 5%。使用雌激素加孕激素聯合療法的相應數字分別為 6% 和 19%。有報告稱，單獨使用雌激素或雌激素加孕激素會導致需要進壹步評估的乳房 X 光異常增加。因此，婦女應每年由醫護人員進行乳房檢查，並每月進行乳房自我檢查。c. 卵巢癌在壹些流行病學研究中，單獨使用雌激素產品，尤其是連續使用 10 年或更長時間，與卵巢癌風險增加有關。對 WHI 數據的分析表明，雌激素加孕激素療法可能會增加患卵巢癌的風險。婦女健康行動中的癡呆癥記憶研究（MHIMS）是壹項與 WHI 相關的研究，其研究對象是 4532 名 65-79 歲的婦女，她們被隨機分配到 CEE 加 MPA（每天 0.625 毫克/2.5 毫克）組或 CEE 加 MPA（每天 0.625 毫克/2.5 毫克）組。平均隨訪 4 年後，與安慰劑組相比，雌激素加孕激素組可能癡呆的相對風險為 2.05（95% CI 1.21-3.48）。在單用雌激素組中，平均隨訪 5.2 年後，與安慰劑組相比，報告的可能癡呆癥相對風險為 1.49（95% CI 0.83-2.66）。按照 WHIMS 計劃將兩組數據合並後，報告的可能癡呆癥的總體相對風險為 1.76（95% CI 1.19-2.60）。由於該研究是在 65-79 歲的婦女中進行的，因此尚不清楚這些結果是否適用於更年輕的絕經後婦女（見[老年用藥]）。妊娠期間的影響妊娠期間不應使用雄激素（見[禁忌癥]和[孕婦及哺乳期婦女用藥]）。膽囊疾病據報道，接受 ERT/HRT 並需要手術治療的絕經後婦女罹患膽囊疾病的風險增加了 2 到 4 倍。高鈣血癥服用雌激素會導致乳腺癌和骨轉移患者出現嚴重的高鈣血癥。如果發生高鈣血癥，應停止使用該藥，並采取適當措施降低血鈣水平。 8.視力異常雌激素使用者視網膜血管血栓形成時曾有視力異常的報道。如果視力突然部分或全部喪失，或突然出現眼球突出、復視或偏頭痛，應停止使用該藥，並進行仔細檢查。如果檢查發現視神經乳頭水腫或視網膜血管疾病，應立即停藥並進行仔細檢查。B. 壹般註意事項 1.體格檢查在開始或恢復 ERT/HRT 之前，應全面了解患者的病史和家族史，並進行壹般的體格檢查和婦科檢查，註意禁忌癥和警告，開始治療前應排除妊娠，接受 ERT/HRT 的婦女應定期檢查，仔細評估利弊。有子宮的婦女應額外服用黃體酮研究表明，與單獨使用雌激素相比，在壹個使用雌激素的周期中加用黃體酮 10 天或 10 天以上，或每天在使用雌激素的同時服用黃體酮，可降低子宮內膜增生的發生率。子宮內膜增生可能是子宮內膜癌的前兆病變。在壹組 WHI 研究中（見 [臨床試驗]），與安慰劑相比，平均 5.2 年的雌激素/孕酮治療不會導致子宮內膜癌的風險增加。不過，與單獨使用雌激素相比，聯合使用雌激素/孕激素可能會帶來壹些風險。這些風險包括：罹患乳腺癌的風險可能會增加；對脂蛋白代謝的不利影響（如高密度脂蛋白（HDL）降低、低密度脂蛋白（LDL）升高以及葡萄糖耐量降低）。 3.血壓升高有少量病例報道，在雌激素替代療法期間，血壓顯著升高可能是由於對雌激素的特殊反應所致。在壹項大型、隨機、安慰劑對照臨床試驗中，沒有發現雌激素療法對血壓有任何影響。在使用雌激素期間應定期檢查血壓。4.服用雌激素的高甘油三酯血癥婦女很少有胰腺炎的報道，因此對於已經患有高甘油三酯血癥的婦女尤其需要密切關註和隨訪。5.肝功能不全和有膽汁淤積性黃疽病史的患者對雌激素的代謝較差。有雌激素相關膽汁淤積性黃疸病史或妊娠相關膽汁淤積性黃疸病史的患者應慎用。6.甲狀腺功能減退可導致甲狀腺結合球蛋白（TBG）水平隨雌激素而升高。甲狀腺功能正常的患者可以通過分泌更多的甲狀腺激素來補償 TBG 的升高，從而使血漿中的遊離 T3 和 T4 保持在正常水平。依賴甲狀腺素替代療法並同時服用雌激素的患者可能需要增加甲狀腺素的劑量，這些患者需要接受甲狀腺功能監測，以確保其遊離甲狀腺素水平保持在可接受的範圍內。(參見[註意事項]--藥物/實驗室檢查的相互作用。)7.體液瀦留由於雌激素/孕激素在壹定程度上會導致體液瀦留，因此，如果患者服用了雌激素，應仔細監測可能受此因素影響的患者，如心功能不全或腎功能不全的患者。8.低鈣血癥雌激素應慎用於嚴重低鈣血癥患者。子宮切除術後已知有異位子宮內膜殘留的患者也應考慮添加孕激素。雌激素可能導致以下疾病惡化，包括哮喘、糖尿病、癲癇、偏頭痛、卟啉癥、系統性紅斑狼瘡和肝血管瘤等、C. 緩解絕經後婦女癥狀的實驗室檢查為緩解絕經後婦女中度至重度血管收縮癥狀，以及緩解中度至重度絕經後外陰和陰道萎縮癥狀，雌激素治療應從最低治療劑量開始，然後根據臨床反應而不是血清激素水平（如雌二醇和卵泡刺激素）進行調整。D. 藥物/實驗室檢查相互作用1.凝血酶原時間、部分凝血活酶時間和血小板時間加快；血小板計數增加；Ⅱ因子、Ⅶ因子抗原、Ⅷ因子抗原、Ⅷ因子凝血因子活性、Ⅸ因子、Ⅹ因子、D.E.因子、Ⅶ-Ⅹ復合物、Ⅱ-Ⅶ-Ⅹ復合物和β-凝血酶原球蛋白增加；抗Ⅹa因子抗凝血酶Ⅲ水平降低，抗凝血酶Ⅲ活性降低，纖維蛋白原水平和活性增加，纖維蛋白原抗原和活性增加。通過蛋白結合碘（PBI）測量，TBG 升高會導致甲狀腺激素總量循環水平升高，T4（通過柱層析或放射免疫測定法測量）或 T3（放射免疫測定法）升高。遊離 T4 和遊離 T3 濃度保持不變。接受甲狀腺素替代治療的患者可能需要更大劑量的甲狀腺激素。 3.血清中其他結合蛋白的升高，如皮質類固醇結合球蛋白（CBG）和促性腺激素結合球蛋白（SHBG），分別導致皮質類固醇和促性腺激素的循環總量升高，並可能導致遊離激素濃度降低。其他血漿蛋白（血管緊張素原/腎素底物、α-1-抗胰蛋白酶、血漿銅藍蛋白）可能會升高。4.血漿高密度脂蛋白和高密度脂蛋白2膽固醇濃度升高，低密度脂蛋白膽固醇濃度降低，甘油三酯水平升高。5.葡萄糖耐量受損。6.對甲氧麻黃酮試驗的反應降低。