2英文參考丙酮酸激酶缺乏癥
丙酮酸激酶(PK)缺乏癥是壹種發生頻率僅次於G6PD缺乏癥的紅細胞酶病。現已證明PK缺乏癥是由PK基因異常引起的，主要是PK基因的點突變，少數患者表現為缺失或插入。ATP缺乏是導致PK缺乏溶血的因素。PK活性測定是診斷本病的主要手段。這種疾病沒有特效療法。
1953 Dacie等人首先描述了壹組稱為先天性非球形細胞溶血性貧血的異質性疾病。在1954中，Selwgn和Daice根據自己的溶血試驗將這組疾病分為兩種類型。I型溶血僅輕微增加，可通過添加葡萄糖糾正，而II型溶血顯著增加，不能通過添加葡萄糖糾正。在1960中，De Gruchy等人發現，II型患者在加入三磷酸腺苷(ATP)後可得到糾正，說明其ATP產生障礙本質上是丙酮酸激酶(丙酮酸？激酶，PK)缺乏。1961年，Valentine首次證實ⅱ型先天性非球形溶血性貧血患者紅細胞存在PK缺陷，其頻率僅次於G6PD缺陷。
4疾病名稱丙酮酸激酶缺乏癥
5英文名丙酮酸激酶缺乏癥
6分類血液科>；紅細胞疾病>紅細胞酶異常溶血性貧血
7 ICD號碼D55.8
流行病學常染色體隱性遺傳在北歐人後裔中很高。在日本，G6PD缺乏癥的人數大致相當，但越來越多的證據表明，這種疾病也在全球分布。在葡萄牙、意大利、近東、澳大利亞、新西蘭、中國、委內瑞拉、菲律賓、墨西哥等地區和國家已發現PK缺乏引起的溶血。香港新生兒有3%是PK變異的雜合子，德國和美國約有1%是PK缺失的雜合子。胡亞梅在國內1984首次報道2例，至今國內已報道10例PK缺乏所致溶血性貧血。
9病因9.1生化變異體PK是由相同或基本相同的亞基組成的四聚體，分子量為60kD。哺乳動物組織中有四種異構酶:L、R、M1和M2。r-異構酶(RPK)只存在於成熟紅細胞中。RPK經聚丙烯酰胺凝膠電泳分離成兩種組分。RlPK為同源四聚體(L2L2)，R1PK主要存在於原始紅細胞和網織紅細胞中，而R2PK主要存在於成熟紅細胞中。L-PK存在於肝臟中，與RPK非常相似，但不完全相同。M1存在於肌肉、心臟和大腦中，M2PK存在於白細胞和血小板中，M2PK也存在於未成熟細胞中。在壹些PK缺乏癥患者的紅細胞中發現了M2PK，PK突變體的異質性可以解釋PK缺乏癥表型的大規模變異性。缺乏“經典”PK，除酶活性下降外，其他酶的特性正常。起初，人們認為只有正常結構的酶產生的量太少，但進壹步的研究證明，酶的分子結構中存在只影響催化活性的變化。顯然，大多數PK突變都伴隨著結構異常蛋白，而這些蛋白在電泳速度、殘余活性、底物親和力、動力學特征、熱穩定性、核苷酸特異性、ATP抑制、變構激活或最適pH等方面都是不同的。
9.2遺傳方式PK缺乏為常染色體隱性遺傳。然而，偶爾有關於常染色體顯性家族的報道。壹般來說，只有純合子或者復雜雜合子才會有溶血性疾病。雖然紅細胞葡萄糖中間體有變化，但雜合子患者沒有貧血。PK缺乏癥雜合子檢出率為0.24% ~ 2.20%。PK缺乏癥患者多為復合雜合子，真正的純合子很少。
9.3分子生物學M2 PK基因位於15q22 qter，L和R PK基因位於1q21。L-型和R-型是異構調節的，由具有兩個組織特異性啟動子的相同基因轉錄的L-型和R-型僅在前兩個外顯子不同。M1和M2也由同壹基因編碼。由於剪接不同，產生翻譯成這個PK的兩種mRNA。最近Kanno等人克隆了人R-PK基因的cDNA，該基因由2060bp組成，編碼壹個由1 574個氨基酸組成的蛋白質。PK缺乏是由於PK基因的點突變。截至目前，已發現130多個不同突變，主要為錯義突變，少數患者表現為缺失或插入。
PK缺乏的10患者的確切溶血機制尚不清楚。缺乏PK時，ATP生成減少。ATP缺乏是PK缺乏引起溶血的主要原因，因為ATP缺乏導致紅細胞K和水的丟失，紅細胞收縮成棘狀，變形能力降低，滯留在脾臟內被破壞，導致失血性貧血的發生。PK缺乏的紅細胞中腺苷二磷酸(ADP)和氧化型輔酶I (NAD)的合成受損。ADP和NAD會加重PK缺乏引起的糖代謝下降，加重PK缺乏患者的溶血。此外，2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)在PK缺乏的紅細胞中積聚，2，3-DPG是己糖激酶的抑制劑。這也會加重PK缺乏引起的糖代謝下降，ATP生成的進壹步減少會加重PK缺乏患者的溶血。
11丙酮酸激酶缺乏癥的臨床表現主要是慢性溶血及其並發癥。疾病的嚴重程度各不相同，從嚴重的新生兒黃疸到膽紅素腦病不等，需要換血或多次輸血。少數患者直到成年或老年才發現貧血，有的可能由於骨髓功能完全代償而沒有明顯的貧血等表現。但是體檢經常有黃疸和脾腫大。壹般在嬰兒或兒童中首次出現貧血或黃疸。與G6PD缺乏癥患者不同，PK缺乏癥嬰兒在出現黃疸時，通常會出現貧血和脾腫大。貧血程度通常比遺傳性球形紅細胞增多癥患者嚴重，經常需要輸血。
丙酮酸激酶缺乏癥的並發癥1。膽石癥是壹種常見的並發癥。
2.不太常見的並發癥有膽紅素腦病、慢性腿部潰瘍、膽道疾病繼發急性胰腺炎、脾膿腫、髓外造血組織脊髓壓迫和遊走性靜脈炎。
3.急性感染或妊娠可加重慢性溶血的進程，甚至出現“溶血危象”，此時可能需要輸血。
13實驗室檢查，外周血血紅蛋白普遍在50 ~ 60g/L以上，網織紅細胞計數多為2.5% ~ 15.0%，脾切除後可高達40% ~ 70%。外周血中可見帶刺紅細胞和有核紅細胞。自身溶血試驗無特異性，故不再作為紅細胞酶病的實驗診斷方法。紅細胞內糖酵解途徑的壹些中間產物有特征性變化，如2，3-D PG增加2倍以上，ATP減少，3-D PG增加。
13.2 PK底物活性測定方法有熒光斑點法、PK活性篩選試驗和國際血液學標準化委員會推薦的定量測定PK活性的Blume法。PK熒光斑點試驗的原理是還原產生的還原型輔酶I (NADH)在紫外光下能發出熒光。在實驗過程中，磷酸烯醇式丙酮酸、NADH和乳酸脫氫酶(LDH)與加在濾紙上的血液壹起孵育，然後檢測它們的熒光強度。如果血PK不足，NADH不會被利用，丙酮酸不會產生，熒光持續45 ~ 60 min。在正常血樣中，熒光在65438±05分鐘後消失。輸血會導致假陽性。在PK熒光斑點試驗的應用中，首先要對試驗進行標準化，即用定量的方法對篩選法的結果進行校正，使結果更加可靠。PK活性的定量測定是通過用分光光度計在標準溫度、pH和底物濃度下定量測量轉化為NAD的NADH的量來進行的。在測定紅細胞PK活性時，需要盡可能去除白細胞，因為白細胞中含有M1和M2 PK酶，白細胞中的PK活性是正常紅細胞的300倍。如果檢測樣本中有白細胞，會導致假陽性，所以壹般要求白細胞含量< 1.5× 109/L。
13.3 PK底物活性、甲基葡萄糖1，6二磷酸活化和熱穩定性試驗大多數貧血的純合子或復合雜合子表現出的酶活性水平為正常值的5% ~ 40%，而臨床正常雜合子的酶活性約為正常值的50%。不明原因的非球形紅細胞溶血性貧血，若PK活性正常，應進壹步檢查PK底物活性、甲基糖1，6二磷酸活化和熱穩定性試驗，可能發現異常。
14輔助檢查根據臨床表現、癥狀體征，可選擇心電圖、b超、X線。
15的診斷依賴於紅細胞PK活性的測定。在考慮PK缺乏癥的診斷時，應註意:①篩查PK活性的熒光斑點試驗的標準化；②排除繼發性PK缺乏的可能，以下是PK缺乏的診斷標準。
15.1 PK活性測定正常參考值(1)熒光斑點法PK活性篩選試驗；
①PK活性正常:熒光在25分鐘內消失。
②PK活性缺失值(雜合度值):熒光在25 ~ 60 min內消失。
③PK活性嚴重缺失(純合值):熒光25分鐘不消失。
(2)國際血液學標準化委員會(ICSH)推薦的Blume方法，用於定量測定2)PK活性:
①正常值:(15.0 1.99) U/GHB (37℃)。
②低底物濃度正常值(PEP):正常活性(37℃)的14.9% 3.71%。
③低PEP+PDP *** *後的正常值:正常活動(37℃)的43.5%±2.46%。
④純合子值小於正常活性的25%，雜合子值為正常活性的25% ~ 50%。
(3)中間代謝物的正常值(37℃):
①ATP:(4.23±0.29)μm ol/GHB，PK較正常值下降2個標準差以上。
② 2，3-二磷酸甘油酸(2，3 DPG):(12.27 1.87)μm ol/GHB，PK比正常升高2倍以上。
③磷酸烯醇式丙酮酸(PEP):(12.2±2.2)μm ol/LRBC，PK缺乏增加2個標準差以上。
④2磷酸甘油酸(2pg):(7.3±2.5)μm ol/lrbc，PK缺損較正常增加2個標準差。
15.2紅細胞PK缺乏的實驗診斷標準(1)PK熒光斑點試驗屬於嚴重缺乏值範圍。
(2)PK熒光斑點試驗屬於中間缺乏值範圍，伴有明確家族史和(或)2，3-D PG含量升高2倍以上或其他中間產物有改變。
(3)定量3)PK活性屬於純合範圍。
(4)4)PK活性的定量屬於雜合子範圍:伴有明確的家族史和/或中間代謝產物的改變。
以上四項任壹項為1，則可以成立PK缺陷的實驗診斷。如果臨床高度懷疑PK缺乏，而PK活性正常，則應進行低底物PK活性的定量測定，以確定PK活性是否降低。
15.3 PK缺乏所致溶血性貧血的診斷標準(1)紅細胞PK缺乏所致新生兒高膽紅素血癥:①黃疸出現於生後早期(多在1周內)，成熟兒血清總膽紅素超過205.2μmol/L(12mg%)，未成熟兒超過256.5 μ mol。②溶血的其他證據(如貧血、網織紅細胞增多、尿膽素原增多等。);③符合PK缺陷的實驗診斷標準。具備以上三項，排除其他原因引起的黃疸，即可確診；不具備以上兩項和/或有其他原因者，應懷疑紅細胞PK缺乏所致溶血。
(2)先天性非球形細胞溶血性貧血(CNSHA)2)PK缺乏:①慢性溶血伴脾腫大、黃疸、貧血；②符合PK缺陷的實驗診斷標準；③排除其他紅細胞酶類疾病和血紅蛋白疾病；④排除繼發性PKD。只有滿足以上四項，才能診斷為遺傳性PKD引起的先天性非球形紅細胞溶血性貧血。
PK值較低的其他疾病有急性白血病、MDS、難治性鐵粒幼細胞性貧血和化療後狀態。獲得性酶缺乏癥的原因可能是多因素的。有些情況下可能是蛋白質合成異常的骨髓幹細胞的損傷，有些情況下可能是酶的翻譯後修飾。
16鑒別診斷PK缺乏癥應與G6PD缺乏癥、血紅蛋白病等其他紅細胞酶疾病相鑒別。白血病、再生障礙性貧血、骨髓增生異常綜合征化療後均可引起繼發性PK缺乏，故遺傳性PK缺乏(壹般為雜合子)應與繼發性PK缺乏相鑒別，但有時區分兩者相當困難，因為兩者均有紅細胞PK活性輕至中度降低，壹般無明顯溶血，有時需隨訪和仔細分析。
17丙酮酸激酶缺乏癥的治療17.1輸血在出生後的最初幾年，嚴重貧血的最佳治療方法是輸註紅細胞。維持血紅蛋白濃度在80 ~ 100 g/L以上，不會影響兒童生長發育，減少危及生命的再生障礙性危象。然而，輸血最重要的決定是基於患者對貧血的耐受力，而不僅僅是血紅蛋白的水平。由於紅細胞2和3DPG水平升高，中、重度貧血無明顯不適。
17.2脾切除術可使患者長期控制貧血。因為在出生後的最初幾年，脾缺失有發生嚴重膿毒癥的風險，所以患者至少在5 ~ 10歲後有必要進行脾切除術。脾切除可以改善預後，但不能糾正溶血狀態。術前需要輸血的，術後可以不輸血。年齡較小的兒童在經歷了造血快速增長的“追趕”期後，運動耐量有所提高。雖然不能完全排除再生障礙性貧血危象的可能性，但發生後往往是輕度的。Hb在術後初步好轉後可能會逐漸下降。術後網織紅細胞增多時，說明不完全代償性溶血過程持續存在。在選擇脾切除術患者時，術前評估紅細胞存活和脾血量意義不大，因為有些患者的肝臟是紅細胞被破壞的主要場所，脾臟似乎破壞紅細胞的缺陷更嚴重。總之，貧血越嚴重，脾切除的效果越好。
17.3藥物治療在體外對PK缺陷細胞的能量代謝產生負面影響。壹旦確定了這種現象的臨床意義，就可以在嚴格的血液學監測下使用水楊酸鹽。還觀察到嚴重PK缺乏的女性患者在服用口服避孕藥時溶血增加。
17.4 AlloBMT或AlloPBSCT或臍帶血移植對於PK缺乏引起的嚴重溶血性貧血患者，如果需要反復輸血維持生命，AlloBMT或AlloPBSCT是唯壹的根治性治療方法。
18因病情嚴重程度不同，預後不壹致，嬰兒可導致死亡。這種疾病隨著年齡的增長而減弱。大部分患者可以過相對正常的生活，對其壽命沒有明顯影響。
19預防丙酮酸激酶缺乏做遺傳咨詢，查致病基因攜帶者，生育問題醫學指導。
相關藥物:葡萄糖、腺苷、氧氣、輔酶a、甘油、水楊酸。
21相關檢查:自身溶血試驗、球形紅細胞、血紅蛋白、紅細胞計數、棘紅細胞、有核紅細胞、間接膽紅素、尿膽素原。
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