.com
2醫藥生物技術的現狀
我國醫藥消費水平與國際水平相比差距很大，1997年全國人均消費僅l16。87元／年，年增長率為16％
；藥品銷售總額約1400億元（藥品七大類），每年以21％-22％的速度增長，但進口藥、合資藥和
國產藥在國內市場的份額基本上是三分天下。我國將成為原料藥出口基地和成品藥銷售市場，入世後
機會的危險將越來越突出。因此，加快新藥研發和生產是我國的壹項重要國策。
l基因工程藥物 我國已批準上市的基因工程藥物有：
1：重組人幹擾素
幹擾素alb（商品名幹擾素、賽洛喹）、重組人幹擾素a2a（商品名福康泰、雷福隆、因特芬、迪奧南、貝爾芬）、重組人幹擾素et2b（商品名力豐、安福樂、Andafen, Amflora, Loncenol）、重組人幹擾素、重組人白細胞介素
in-2（商品名 Antluck, Deluson, Sinolol, Inluin, Yuekangxian, Oonet, Intecon）、重組人粒細胞集落刺激因子
（商品名 Gigapentin、
重組人巨噬細胞粒細胞集落刺激因子（商品名
泰爾利爾、吉利江、格寧、裏亞爾、利比多）、重組鏈激酶 rSK、重組人紅細胞生長因子（商品名：寧紅欣、
益比多、Epidin、EPO、愛海寶、Ibenex）、堿性成纖維細胞生長因子（商品名：倍福滋）、重組表皮生長因子。目前國內研究的產品有神經生長因子類
NGF、CNTF、GDNF、BDNF、SOD、瘦素（LE嘔吐、抗凝血藥物設計、IGF 1、hGH拮抗劑、人胰島素C肽、水蛭素、降鈣素、葡萄糖激酶、人 IL-6、Fit3 配體、人腫瘤血管生長抑制因子、bFGF、血小板生成素、治療阿爾茨海默病的基因工程新藥 96718、表皮生長因子、胰島素、生長激素、鏈激酶。
2.2徽生物發酵（奠舍藥物
基因工程醫用抗生素開展了丙酰螺黴素、馬德黴素、絲裂黴素、麥特黴素等抗菌藥物。青黴素
青黴素 Ve 是我國重要的發酵產品。固定化青黴素酰化酶和青黴素酰化酶基因工程菌用細胞膜反應器實現了工業化
工廠化大規模裂解青黴素C生產6壹氨基青黴烷酸（6壹APA）。自建基因工程菌發酵生產頭孢菌素 C，
發酵單位提高到 2800 單位以上，已得到廣泛應用。a ACA是半合成頭孢菌素的母核，1997年進口額為4
億元，用兩步酶法將頭孢菌素C轉化和水解為7 a ACA，已成功克隆出2種酶的基因工程菌對CPC鈉
鹽的轉化率達73.4%，7 a ACA純度達9o%以上。此外，還開發了多種抗生素，如：妥布黴素、利福平 SV、絲裂黴素 C、泰利黴素等；尼卡黴素 X、寧南黴素、慶大黴素、農用抗生素 66oB 等。抗感染藥在全球銷量僅
次於心腦血管藥，居第二位，而我國抗感染藥壹直居第壹位，特別是農村市場開放後。隨著機體耐藥性
的增強，新的抗菌要求將越來越迫切。
2.3動植物源鑭系元素'
這是傳統醫藥的重要領域，除藥物和生物制品外，還有預防藥物和營養保健品，目前該產業存在分離技術落後
、產量低、生產分散等問題。生物技術的引進改進取得了壹些新進展，如：中藥現代化，天然植物基因、酶的生化、構效分析研究，生物技術方法提取植物有效成分，植物細胞反應器培養工廠化生產紫杉醇、銀杏內酯、青蒿素、茜草素、麻黃素等；動物細胞反應器培養生產單克隆抗體、幹擾素、生長激素、生長因子、酶等生物藥物。
3、生物制藥領域不斷發展
隨著肥胖和老齡化問題的加劇，除心腦血管藥物外，減肥降脂藥、糖尿病藥物、抗老年癡呆癥藥物成了最暢銷的
藥物。隨著生活節奏的加快、競爭的激烈和形勢的變化，世界主要國家精神疾病的發病率迅速上升，已成為嚴重影響
人們生活質量的新問題，因此，心血管藥物、抗癌藥物、艾滋病藥物、糖尿病藥物、抗老年癡呆癥藥物和
精神疾病藥物的研發和生產已成為當務之急。
大多數城市缺乏建立生物藥品生產企業的上遊研究機構，但從戰略上講，需要壹個或兩個 "五年計劃 "來建立領先的研究機構、領先的開發機構和領先的生物
制藥企業。教育部、國家計委批準36所高校建立 "國家生命科學與技術人才培養基地 "提出的 "四
結合、四創新、兩配套 "的總體思路（即：上下遊結合、產學研結合、產學研結合、國內國外結合、不同學科交叉結合；體制創新、機制創新、模式創新；政策支持、投資支持）值得借鑒。
3.1基因組學和蛋白質組學
藥物基因組學（pharmnacogenomics）是利用人類遺傳信息指導新藥開發的領域，該領域是研究遺傳
多樣性的個體差異對用藥的特異性，利用已知的遺傳學理論研究個性化用藥和優化藥物設計。
在臨床中發現具有潛在效應毒性的化合物，通過藥物基因組學改進市場上的低效高毒藥物。
人類基因組計劃完成後，基因組學可以為基因活動與疾病之間的相關性提供xuexicn.com
有力的證據，但實際上，大多數疾病並不是由基因改變引起的，基因表達
錯綜復雜，同壹個基因在不同的條件下、不同的時期可能發揮完全不同的作用。同壹基因在不同條件、不同時期可能發揮完全不同的作用，這是基因組學無法回答的
，因此產生了後基因組學和蛋白質組學。完成生命功能的過程是DNA-+mRNA_10個卵
白質，其中壹個基因可能編碼幾種、幾十種不同的蛋白質。基因轉錄產生蛋白質前體，然後加
工、修飾成為有活性的蛋白質，經過壹系列轉運、定位才能發揮正常的生理作用，蛋白質組學就是研究 "壹個基因
所表達的全套蛋白質"。通過對正常人和患病者蛋白質組的比較分析，我們可以找到 "疾病特異性卵
白質分子"，使其成為新藥設計的分子靶點。
3.2藥物篩選與組合化學
藥物篩選是指從大量化合物中篩選出具有生物活性的化合物的過程，其中根據特定生物學指標
找到的第壹個化合物即為先導化合物。新藥篩選分為兩類：壹是隨機篩選（universal screening），即從壹組完全未知的化合物
中尋找先導化合物；二是定向篩選，即根據已知的先導化合物定向設計新的化合物，以篩選出藥效更好的化合物
。天然化合物、動植物和中藥的經驗是我們進行藥物篩選的有利條件。
組合化學（combinatorial chemistry）是將化學合成、
計算機設計、計算機技術結合為壹個整體，可以同時制備出許多結構相關但順序發生變化的化合物，然後用壹種高度靈敏的生物
物理方法對這些化合物同時進行測定，從中鑒定出該物質的生物活性。然後對物質進行結構測定，目的是找到全新的
先鋒化合物。組合化學包括創建分子多樣性化合物庫、簇篩選（固相和固/液相）以及確認活性分子結構。
33基因診斷和基因治療
基因診斷主要側重於病原體、腫瘤和遺傳性疾病的基因檢測。
現代化城市的優生優育和疑難病（與基因、遺傳有關）的防治是社會進步的標誌之壹，產前診斷方面基本上是空白，因此建立基因診斷是起點，在為社會服務的同時積累
數據，為基因治療做好準備。基因治療是將功能基因導入患者體內，使其表達，並使其表達的產物--蛋白質在疾病治療中發揮作用的過程。基因變異或缺陷可導致各種疾病，並可能遺傳給後代。基因治療是對基因進行的手術
又稱 "分子手術"。體細胞基因療法是目前研究的主流。
3.4基因敲除、轉基因動物和生物反應器
基因敲除（Gene knock out）是指對壹個結構已知而功能未知的基因，設計分子水平的實驗，去除該基因
，然後對動物進行整體觀察，推測其相應的功能。
基因重組載體，
轉染到受體細胞的細胞核中，篩選出被敲除的細胞，然後將細胞轉移到胚胎中，使其成長為基因敲除動物。
轉基因動物是利用實驗導入方法使外源基因穩定地整合在染色體基因組中，並能遺傳給後代的壹類動物
。
1974年，美國學者首次通過顯微註射獲得了轉基因小鼠，轉基因動物已廣泛應用於基礎研究、疾病動物模型的建立、藥用蛋白質的生產、農業（轉基因）家畜的生產，如無毛動物的生產、無毛雞等家畜的生產）等領域。
3.5生物芯片和生街傳感器
生物芯片是利用微電子、微機械、化學、物理技術、計算機技術，將樣品檢測、分析過程連續化、集成化、
微型化。包括芯片實驗室（Lab-on-a-chip）、基因芯片（DNAchip）、蛋白質芯片（protein chip）、細胞芯片（cell
chip）、組織芯片等。生物芯片技術包括芯片陣列結構、樣品制備、生物分子反應和信號檢測分析等，主要
用於疾病診斷、藥物篩選、基因測序等，此外在農業、食品監管、環境保護、法醫鑒定等方面也將做出重大
貢獻。
生物傳感器具有檢測特異、靈敏、響應快等特點，可用於多種生物產品代謝、中間產物測定，可測定
非生物化學物質。生物傳感器使用酶和細胞，可以反復使用。生物傳感器利用酶、免疫系統、組織、細胞器
或完整細胞作為催化劑，制成固定膜與物理儀器化學、熱、光、聲波）相連，將生理信號轉化為物理信號
輸出，可制備成微型傳感器和多參數傳感器。美國每年投入約 13 億美元用於生物傳感器技術和產品開發研究。生物工程與計算機工程相結合的產業發展前景廣闊。
3.6組織工程與器官移植
組織工程是應用生物學和工程學原理，研究和開發能修復和改善組織損傷或缺乏功能的人造組織
或器官的壹門新興學科。軟骨、骨、肌腱、皮膚的組織重建已獲得成功，血管、氣管等復合組織再生，胰腺、肝臟等組織再生研究取得了不同程度的進展，輸尿管、尿道、食管、小腸、腎臟、血管、血細胞等其他組織的組織工程也取得了壹定的進展。
3.7藥物的新模式
治療、預防和診斷藥物都是以壹定的劑型為人類服務的，權威的觀點是 "新給藥方法的提供
幾乎與新藥物的提供同等重要"。藥物必須制成壹定的劑型，以制劑的形式應用於治療、預防或診斷，而xuexicn.com
4醫1l5刀工
效性、安全性、合理性、精確性反映了醫藥水平，決定了用藥效果。提高藥物療效，降低藥物
毒副作用，減少藥源性疾病，對藥物制劑不斷提出更高的要求，藥物的新劑型、新制劑技術也在發揮著
越來越大的作用。
4生物制藥產業化
由於歐美等發達國家藥品市場日趨飽和，加之壹些暢銷藥品的專利保護期即將到期，以及專利新藥開發速度緩慢等原因、國際藥品市場結構發生了十大變化：生物技術藥物的出現；仿制藥
（專利期已過的處方藥中的藥品）中處方藥的銷售比例激增，遠高於世界整個醫藥行業的年均增長率；非
處方藥（OTC）的增長速度也不斷加快；在藥物開發方面，控制膽固醇、充血性心力衰竭、精神分裂癥、老年
記憶力減退、老年癡呆癥、糖尿病、艾滋病和各種癌癥等治療 在藥物制劑和劑型方面，透皮吸收、控釋和緩釋藥物制劑前景廣闊；為減少住院病人數量，減輕醫院床位負擔，節約醫療費用，住院轉門診治療的新藥不斷上市；老年醫學、婦女兒童用藥市場發展迅速；預防醫學、保健醫學、營養補充劑等藥物的開發將持續升溫；天然藥物的開發潛力巨大；天然藥物的開發潛力巨大；市場發展迅速；預防醫學、保健醫學、營養補充劑等藥物的開發將持續升溫；天然藥物的開發潛力巨大。天然藥物發展潛力巨大；新藥研發難度越來越大。
生物制藥具有高投入、高效益、高風險、長周期的特點。對於生物制藥來說，前期研發需要投入大量的資金、技術
和人力，持續數年。藥品審批、臨床試驗也需要幾年時間，因此生物藥的成功率只有 5%-10%。但與傳統
制藥相比，生物制藥存在易於大規模生產、利潤高、生產工藝簡單、人力投入少、無汙染、生產周期短等優勢，壹旦新藥研發成功，利潤巨大。據安永公司分析，目前已有 0O 種生物技術新藥處於臨床試驗後期，到 2007 年將有 240 種新藥上市。基因工程藥物的開發和產業化有以下問題需要
特別關註：
（1）選好項目
新的生物技術商業化競爭激烈，因此除了人類基因組計劃中的壹些成果不需要專利外，所有的新發現都申請了專利
有利可圖，如何獲得專利使用權是新藥開發必須首先研究的問題；二是市場評估，有的基因藥物適合全世界，有的
只能適用於某些地區，對於企業來說，只有可把握的市場才有意義；三是項目的可行性，包括成熟程度（有
藥證不壹定代表成熟）、能否產業化、工藝成本是否低以及環保問題等。,還要考慮對再開發投入的接受程度。
基因工程藥物的開發方向：
①開發針對神經系統、腫瘤、心血管系統、艾滋病和免疫缺陷等重大疾病的多肽、蛋白質和核酸等新
物技術產品。該領域的開發重點主要是幹擾素、生長激素和T-PA。
②選擇壹批市場前景好的生物技術產品和疫苗、診斷性單克隆抗體進行開發，我國在這方面已有壹定
基礎，重點發展乙型肝炎基因疫苗和診斷性單克隆抗體試劑。
3開發靶向藥物主要是開發抗腫瘤藥物。目前，腫瘤藥物治療存在 "敵我不分 "的問題，在殺死癌細胞的同時也殺死了正常細胞。所謂導向治療，就是利用抗體尋找靶點，就像導彈的導航儀壹樣，將藥物準確導入病竈，而不傷害
和其他組織細胞。
4 研究開發人源化單克隆抗體。抗體可以對抗各種病原體，也可以作為導引物，但目前的單克隆抗
抗體多為鼠源抗體，註入人體後會產生抗體（抗原抗體）或激發免疫反應。目前，國外已研究出噬菌體抗體技術、嵌合抗體技術、基因工程抗體技術等來解決人源化抗體的問題。
⑤血液替代品的研發仍占有重要地位。血液制品是由大量混合的人血漿制成的，由於人血不可避免地受到各種病原體的汙染，如艾滋病病毒、乙肝病毒等，病人通過輸血感染艾滋病或乙肝的病例時有發生，因此利用基因工程技術開發血液替代品迫在眉睫。
（2）理順t、中、下遊的關系
人類基因組計劃意義重大，影響深遠，隨著人類基因組計劃的初步成果，更令人振奮的後基因組計劃
規劃蛋白質工程研究時代即將到來。首先受益的是人類健康的預防和治療藥物及服務。基因工程藥物
將蓬勃發展，但必須處理好上遊、中遊和下遊之間的關系。
（3）建立良好的先進工程平臺
①藥物篩選平臺～新藥發現平臺；②藥物中試轉化平臺；③動物實驗平臺。
(4)加強生物化學工程技術在生物藥物開發中的應用，確保人類健康診療新藥的發現和制備
即通過研究生物大分子的相互作用和識別，通過外源藥物和外界場的作用以及生物信息的傳遞和調控，進行有效的合成和生物轉化，發現有用的活性物質，通過制備、提取、分離和純化，獲得有益於人類健康的產品。
xuexicn.com
（5）智能生化過程工程
生化工程研究包括基本生物反應、生物表面和界面、傳質、傳熱、動量傳遞、信號分子傳輸和
反應的模擬，以及復雜生物系統的工程分析。面向智能化工的生物化工應主動吸收現代物理學、數學、生物學
、計算機、信息學等方面的最新成果。智能化工是針對廣義的化工過程，精心設計新產品及其反應、分離，以提高選擇
選擇性和過程調諧控制，利用現代計算機、智能儀器儀表、系統工程等新技術，將計算機控制、相關模型和專家
系統、局部檢測點和執行器緊密結合起來，使傳統化工實現小型化、模塊化和分散化。即通過化工過程的多尺度研究
集成和智能化操作，以解決物質轉化過程中宏觀層面的工程技術科學問題。
（6）充分發揮國家生化工程中心的橋梁和孵化器作用
國家計委和科技部拔出壹部分資金組建了
妳（中試放大和工程化）研發機構的國家工程技術中心
中心。1996年，科技部在北京、上海、南京、深圳分別建立
生物技術產業孵化器
生物技術產業孵化器
國家生化技術中心
。1996 年，科技部在北京、上海、南京和深圳分別建立了國家生化工程技術研究中心--
生物產業孵化器。深圳國家生化中心針對國內外基因工程藥物成熟實驗室成果競爭激烈、價格很高，開展中試放大試驗的工作量大等改進因素，利用中心的設備和人力資源
條件，建立基因工程實驗室開展源頭項目研究工作，即節省了大量資金，又充分發揮了現有設備的潛
力，更加快了項目開發速度。加快項目開發速度，有利於趕超國際先進水平和市場需求，也有利於中心的發展。
（7）發展Clio服務產業
對於生物技術公司和制藥公司來說，將新藥推向市場並非易事。壹個典型的新藥申請至少需要進行 4,000 次臨床
試驗，有時甚至需要進行多達 50 次不同的試驗。隨著候選藥物數量的增加，公司的負擔也不斷加重，為了減少每種藥物上市時間的壓力，許多生物技術和制藥公司開始整合藥物開發的外部資源。合同研究組織（CRO）擁有生物技術和制藥公司所需的特定專業知識、全球影響力和高質量臨床
試驗管理能力，能夠滿足這些公司對上市時間的要求。CRO 提供與
藥物開發相關的各種專業服務。現在已擴展到早期藥物先導化合物的發現，以及新藥上市後的壹系列服務
服務。如藥物發現、臨床前研究、藥物基因組學、Ⅰ～Ⅲ期臨床、信息學、臨床文件、政策法規咨詢、生產和包裝、推廣、市場營銷、產品上市和銷售支持、藥物經濟學、商業
行業咨詢等。主要參考文獻
1.河北化工。2004(4):1-5
2. 現代化工，2004(6):1
3. 精細與專用化學品，2004，12(2):1-3
4.