利奈唑胺片的藥理學和毒理學

利奈唑胺屬於壹類新的合成抗生素——惡唑烷酮類抗生素，可用於治療需氧革蘭氏陽性菌引起的感染。利奈唑胺的體外抗菌譜還包括壹些革蘭氏陰性菌和厭氧菌。利奈唑胺通過與其他抗菌藥物不同的機制抑制細菌的蛋白質合成，因此利奈唑胺不太可能與其他抗菌藥物產生交叉耐藥性。利奈唑胺與細菌50S亞基的23S核糖體RNA上的位點結合，從而阻止功能性70S起始復合物的形成，這是細菌翻譯中非常重要的壹部分。時間-殺菌曲線結果表明，利奈唑胺對腸球菌和葡萄球菌有抑菌作用。利奈唑胺是大多數鏈球菌菌株的殺真菌劑。臨床研究中，6例屎腸球菌感染患者對利奈唑胺產生耐藥(4例利奈唑胺劑量為200 mg Q 1.2 h，低於推薦劑量；2例為600mg q12h)。在壹個交感神經應用項目中，8例糞腸球菌感染患者和1例糞腸球菌感染患者出現利奈唑胺耐藥。所有患者都有未稀釋的假體裝置或未引流的膿腫。在體外，利奈唑胺耐藥的發生率範圍為1×10-9至1×10-11。體外研究表明，23SrRNA的點突變與利奈唑胺耐藥有關。在臨床用藥過程中，已有對萬古黴素耐藥的屎腸球菌對利奈唑胺耐藥的報道。在壹份報告中，對萬古黴素和利奈唑胺耐藥的糞腸球菌在醫院內傳播。此外，還有另壹份報告稱，金黃色葡萄球菌(耐甲氧西林)在臨床使用利奈唑胺期間產生了耐藥性。這些微生物對利奈唑胺的耐藥性與其23SrRNA中的點突變有關(2576只鳥被胸腺嘧啶取代)。當醫院內發現耐藥微生物時，加強感染控制非常重要。未發現對利奈唑胺耐藥的鏈球菌，包括肺炎鏈球菌。體外研究表明，利奈唑胺與萬古黴素、慶大黴素、利福平、亞胺培南-西司他丁、氨曲南、氨芐西林或鏈黴素具有相加或不相關的作用。體外試驗和臨床應用結果表明，本品對以下微生物的大部分菌株具有抗菌活性:需氧和兼性革蘭氏陽性菌:屎腸球菌(僅耐萬古黴素菌株)、金黃色葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌(包括耐多藥菌株[MDRSP])、化膿性鏈球菌。至少90%的以下菌株的體外最低抑制濃度(MIC)低於或等於利奈唑胺的敏感範圍。這個數據只是體外研究數據，臨床意義並不明確。利奈唑胺治療由這些微生物引起的感染的安全性和有效性尚未得到充分和嚴格控制的臨床研究的證實。需氧兼性革蘭氏陽性菌糞腸球菌(包括耐萬古黴素菌株)屎腸球菌(萬古黴素敏感菌株)表皮葡萄球菌(包括耐甲氧西林菌株)溶血葡萄球菌需氧兼性革蘭氏陰性菌多殺性巴氏桿菌對幼年和成年大鼠及犬利奈唑胺毒性靶器官的毒理學研究。對骨髓的抑制作用與時間和劑量有關。在動物研究中，表現為骨髓細胞減少，造血功能降低，脾臟和肝臟髓外造血功能降低，外周血紅細胞、白細胞和血小板減少。胸腺、淋巴結和脾臟出現淋巴組織損失。總之，淋巴組織的跡象與可能觀察到的食欲下降、體重減輕和體重增加抑制有關。大鼠口服利奈唑胺6個月後，在80mg/kg/天劑量組的雄性動物中觀察到不可逆的輕度至輕度坐骨神經軸變性。在3個月中旬的屍檢中，在該劑量組的1只雄性動物中也發現了坐骨神經的輕度變性。通過對灌註固定組織的敏感形態學評價，研究視神經變性的證據。給藥6個月後，兩只雄性大鼠可以看到輕微至中度的視神經變性，但這種異常和藥物之間的直接相關性不清楚，因為發現這是急性和不對稱的。顯微鏡檢查發現，這種神經變性類似於老年大鼠自發性單側視神經變性，可能是常見背景改變的加重。上述劑量相當於在壹些人類受試者中觀察到的劑量。雖然對血象和淋巴系統的影響在壹些研究的恢復期沒有完全恢復，但是是可逆的。致癌性、遺傳毒性、生殖毒性致癌性未進行動物終生存活研究來評估利奈唑胺的潛在致癌性。基因突變試驗(Ames細菌回復突變試驗和中國倉鼠卵巢染色體畸變試驗)、體外非常規DNA合成(UDS)試驗、人淋巴細胞體外染色體缺陷分析和小鼠體內微核試驗均未發現利奈唑胺的遺傳毒性。生殖毒性利奈唑胺不影響成年雌性大鼠的生育能力或生殖行為。當以≥50m g/kg/天的劑量(以AUC計算，此劑量相當於或大於人的劑量)給予成年雄性大鼠時，可可逆性降低雄性大鼠的生育力和生殖行為。對生殖功能的可逆影響是通過改變精子產量來介導的。受影響的精子細胞含有形態和取向異常的線粒體，並且是無生命的。附睪上皮細胞的肥大和增殖與生育力下降有關。在狗中沒有發現類似的附睪變化。幼年雄性大鼠在出生後第7天至第36天給予利奈唑胺(50毫克/千克/天；出生後37 ~ 55天100mg/kg/天，按平均AUC計算，相當於3個月~ 11歲兒童給藥劑量的1.7倍)，發現性成熟雄性大鼠的生育能力可略有下降。在妊娠期和新生兒早期(相當於妊娠第6天至分娩後第5天)、新生兒期(分娩後5至21天)、或少年期(分娩後22至35天)的藥物暴露觀察中，未觀察到短療程對生育力的影響。大鼠出生後22天至35天給藥，可逆性精子活力下降，精子形態改變。妊娠致畸，妊娠分級C:根據AUC計算，利奈唑胺的暴露量分別為人類預期暴露量的6.5倍(小鼠)，或當量(大鼠)或0.06倍(家兔)時，小鼠、大鼠或家兔無致畸作用。但對胚胎和胎兒的毒性可見(見非致畸作用)。尚未對孕婦進行充分且嚴格控制的研究。利奈唑胺只能在益處大於對胎兒的潛在風險時用於孕婦。在小鼠中，胚胎和胎兒毒性僅在導致母體毒性(臨床癥狀和體重增加減少)的劑量下發現。當劑量為450mg/kg/天時(以AUC計算，相當於估算的人體暴露水平的6.5倍)，可見胚胎植入後死亡增加，包括全巢損失、胎兒體重損失和肋軟骨融合發生率增加。在大鼠中，在15和50毫克/千克/天的劑量下觀察到輕度胎兒毒性(根據AUC，暴露水平分別為估計人類暴露水平的0.22倍)。其影響包括胎兒體重減輕和胸骨骨化，這通常伴隨著胎兒體重減輕。在50毫克/千克/天的劑量下，觀察到輕微的母體毒性，表明體重增加減少。在家兔中，只有當劑量為15mg/kg/天(以AUC計算，相當於估計的人類暴露量的0.06倍)並出現母體毒性(臨床體征、體重增加減少和進食量減少)時，才出現胎兒體重減輕。母鼠妊娠至哺乳期給予50m g/kg/天(以AUC計算，相當於人劑量)，分娩後存活1-4天的子代數量減少。存活的雌性或雄性幼崽在性成熟時交配，這表明非植入胚胎的數量增加。哺乳期婦女體內的利奈唑胺及其代謝產物可由哺乳期大鼠的乳汁分泌，乳汁中的濃度與母體血漿中的濃度相近。尚不清楚利奈唑胺是否由人乳分泌。由於許多藥物可由人乳分泌，哺乳期婦女在服用利奈唑胺時應謹慎。