oxacillin
3 概述芐星青黴素是壹種青黴素類抗生素,用於治療耐青黴素葡萄球菌引起的感染。它還可用於化膿性鏈球菌和肺炎球菌引起的感染。該藥可透過血-腦脊液屏障。臨床應用中的不良反應發生率較低。
芐星青黴素為國家基本藥物。
4 通用名稱芐星青黴素
5 英文名稱
Oxacillin
6 芐星青黴素別名Andiline; Benzathine isoxazole penicillin; Benzathine; Benzoxicillin; Neo-Penicillin II; Neo-Penicillin II; Oxacillinum
7 分類抗菌藥物 > β-內酰胺類抗生素?> 青黴素類
8 藥理作用芐星青黴素是耐酸和耐青黴素酶的青黴素。產青黴素酶的葡萄球菌具有良好的抗菌活性,不產青黴素酶的各種鏈球菌和葡萄球菌的抗菌活性不如青黴素。[1]
1.穩定葡萄球菌產生的耐青黴素β-內酰胺(青黴素酶),因此對耐青黴素酶的金黃色葡萄球菌有很強的殺菌作用。
2.對青黴素敏感的葡萄球菌和各種鏈球菌的抗菌效果比青黴素差。
9 藥代動力學芐星青黴素酸性穩定,空腹口服1g在0.5~1小時達峰值濃度11.7μg/ml;肌註0.5g半小時達峰值濃度16.7μg/ml。血漿蛋白結合率為 90% 至 94%。廣泛分布於肝、腎、腸、脾、胸腔積液和關節腔積液中,均可達到有效治療濃度。難以穿過正常腦膜,可穿過胎盤屏障,少量分泌到乳汁中。消除半衰期為 0.4 至 0.7 小時。約 49% 的藥物經肝臟代謝後隨尿液排出。約 10%的藥物通過膽汁排泄。[1]
芐星青黴素酸性穩定,口服後吸收良好,30%-33%可在腸道吸收。空腹口服1g,在0.5~1h內達到血藥濃度峰值,約為11.7μg/ml.肌肉註射0.5g,0.5h後達到血藥濃度峰值,約為16.7μg/ml,劑量加倍,血藥濃度也加倍。250mg靜脈滴註3h,滴註結束時平均血藥濃度為9.7μg/ml,2h後為0.16μg/ml。新生兒肌肉註射 20mg/kg 後,第 8-15 天和第 20-21 天的血藥濃度峰值(平均值)分別為 51.5μg/ml 和 47.0μg/ml。藥物吸收後,在肝、腎、腸、脾、胸腔積液和關節腔液中都能達到有效的治療濃度。腹腔液和痰液中的藥物濃度較低,從 0.3 μg/ml 到 14.5 μg/ml(平均 2.1 μg/ml)不等。芐星青黴素很難通過正常的血-腦脊液屏障。芐星青黴素與蛋白質高度結合(90% 至 94%),在正常健康成人體內的半衰期為 0.4 至 0.7 小時,在出生 8 至 15 天和 20 至 21 天的新生兒體內的半衰期分別為 1.6 天和 1.2 天。芐星青黴素約有 49% 經肝臟代謝,並通過腎小球濾過和腎小管分泌隨尿液排出體外。肌肉註射和口服分別有 40% 和 23% 至 30% 的藥物通過尿液排出體外。另壹部分藥物可通過膽汁排泄,膽汁排泄量高於其他耐青黴素酶的青黴素類藥物。血液透析和腹膜透析不能有效清除芐星青黴素。
10 適應癥芐星青黴素主要用於產青黴素酶的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌引起的各種感染,如敗血癥、心內膜炎、肺炎、皮膚和軟組織感染等,也可用於化膿性鏈球菌或肺炎球菌與耐青黴素葡萄球菌引起的混合感染。它不適用於中樞性感染。[
11 禁忌證對芐星青黴素或其他青黴素類藥物過敏 [1]。
12 對芐星青黴素的不良反應對芐星青黴素的過敏反應可表現為藥疹、藥物熱和過敏性休克。大劑量應用時可出現抽搐、痙攣、意識模糊和頭痛等神經系統反應。偶爾會出現中性粒細胞減少癥,這會導致特異性體質者出現出血傾向。個別患者轉氨酶升高。靜脈註射時會出現靜脈炎。少數患者可能會繼發白色念珠菌感染。[1]
1.更常見。用藥後可發生青黴素引起的各種過敏反應。
2.神經毒性:大劑量(每日可達18g)靜脈註射可引起頭痛、驚厥、抽搐等神經毒性反應,尤其是腎功能衰竭患者。
3.肝毒性:少數患者用藥後可出現特異性肝炎,表現為發熱、惡心、嘔吐和天門冬氨酸氨基轉移酶升高,停藥後可恢復正常。
4.腎毒性:偶有急性間質性腎炎伴腎功能衰竭的報道;嬰兒大劑量用藥後出現血尿、蛋白尿和尿毒癥的報道。
5.血液系統:靜脈給藥偶可引起中性粒細胞減少或粒細胞缺乏,特異性患者可導致出血傾向,但停藥後可恢復正常。
6.胃腸道反應:口服後可出現惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉、食欲不振等胃腸道癥狀,偶見假膜性結腸炎。
7.其他:少數患者用藥後可見白色念珠菌繼發感染、靜脈炎等。
13 註意事項(1)新生兒、肝腎功能嚴重損害者及有過敏性疾病史者慎用[1]。
(2)輕、中度腎功能減退患者無需調整劑量,重度腎功能減退患者應避免大劑量應用,以防發生中樞神經系統毒性[1]。
(3)用藥過量出現中樞神經系統不良反應時,應及時停藥並給予對癥和支持治療[1]。
其他與青黴素相同[1]:
(1)首先詳細詢問過敏史,有過敏史者壹般不宜做皮試[2]。
(2)用藥前應按規定方法進行皮試(濃度為 500 單位/毫升,皮內註射 0.05-0.1 毫升)[2]。
(3)壹旦出現過敏性休克癥狀,應立即肌肉註射 0.1%腎上腺素 0.5~1ml,如臨床表現無改善,應在半小時後重復註射壹次,同時配合其他對癥治療[2]。
(4)青黴素不適合鞘內註射,可肌肉註射或靜脈給藥,成人每日用藥量超過500萬單位時,宜靜脈抽藥。靜脈給藥的速度不應超過每分鐘 50 萬單位,且應分次快速滴入,壹般每 6 小時滴入壹次,以免引起中樞神經系統反應[2]。
(5)有哮喘、濕疹、花粉熱、蕁麻疹等過敏性疾病史者慎用,嚴重腎功能損害者應調整劑量或延長給藥間隔時間[2]。
(6)大劑量給藥時,應考慮帶入的鈉離子或鉀離子,以免引起高鈉血癥或高鉀血癥。青黴素鈉 100 萬單位含有 1.7 毫摩爾(39 毫克)鈉離子;青黴素 G 鉀 100 萬單位含有 1.5 毫摩爾(65 毫克)鉀離子[2]。
(7)青黴素水溶液不穩定,易水解,故註射液應現配現用,必須保存時應置於冰箱中,24 小時內用完[2]。
14 藥物相互作用(1)丙磺舒可阻斷本品的排泄,血藥濃度增高,使藥效維持時間延長[1]。
(2)與西索米星或奈替米星合用,可增強其抗金黃色葡萄球菌作用[1]。
(3)與慶大黴素或氨芐西林合用,可相互增強對腸球菌的抗菌效果[1]。
(4)阿司匹林和磺胺類藥物在體外可抑制芐星青黴素與血漿蛋白的結合,磺胺類藥物可減少芐星青黴素在胃腸道的吸收。
15用法與用量(1)靜脈滴註:成人壹次0.5~1.0g,每4~6小時1次,嚴重感染可增加劑量,血流感染和腦膜炎時,日劑量可增至12g。兒童,體重小於40kg,每6小時12.5~25mg/kg,體重大於40kg需成人劑量。新生兒體重小於2kg者,1~14日齡每12小時25mg/kg,15~30日齡每8小時25mg/kg;體重大於2kg者,1~14日齡每8小時25mg/kg,15~30日齡每6小時25mg/kg。[1]
(2)肌肉註射:壹次 0.5~1g,壹日 3~4 次。[1]
(3)口服:成人,壹次 0.5~1g,壹日 4 次。每日 4 次。[1]
16 劑型與規格(1)片劑、膠囊劑:0.25g.[1]
(2)註射用無菌粉劑:①0.5g;②1.0g。
18 苯唑青黴素的臨床應用苯唑青黴素對金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌、肺炎球菌、炭疽桿菌有較強的抗菌活性。它對不產酶的金黃色葡萄球菌的效果不如青黴素。國內報道,88例由金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌引起的感染或混合感染兩次應用苯並惡唑青黴素治療,其中18例為全身感染、肺部感染、腸道感染和軟組織感染、用藥後治愈15例,基本控制感染2例,無效1例,其余60例膿皰瘡,應用後治愈57例,有效1例,無效2例,總有效率為96.6%.
19 芐星青黴素中毒芐星青黴素(芐星、新青黴素Ⅱ)主要用於耐青黴素葡萄球菌感染,也可用於化膿性鏈球菌、肺炎球菌感染。該藥可透過血-腦脊液屏障。蛋白結合率93%,半衰期0.5~0.7 h。常用劑量:口服2~6g/d,分4~6次服用;肌肉註射4~6g/d,分4次服藥;靜脈滴註4~12g/d,分2~4次服藥。臨床應用中不良反應發生率較低。[3]
19.1 臨床表現[3]
1.口服給藥,約15%的患者出現胃腸道反應,常見中上腹不適、腹脹、食欲不振等,個別出現惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉。
2.靜脈註射偶有發熱、惡心嘔吐及血清轉氨酶增高,停藥後可消失,可能為過敏反應。偶見中性粒細胞減少或粒細胞缺乏。
3.大劑量靜脈註射可引起抽搐、意識模糊等神經毒性反應,尤其是腎功能減退的患者。
4.有急性間質性腎炎伴腎衰竭的報道。有報告稱,嬰兒在使用大劑量後出現血尿、蛋白尿和尿毒癥。
19.2 治療芐星青黴素中毒的治療要點是[3]:
1.對嚴重腎功能衰竭者,避免大劑量用藥,以防發生神經系統中毒反應。
2.血液透析和腹膜透析不能清除血液中的本品。
3.對癥治療。
20 苯唑西林鈉藥典標準 20.1 名稱 20.1.1 中文名稱苯唑西林鈉
20.1.2 漢語拼音Benzuoxilinna
20.1.3 英文名稱Oxacillin Sodium
20.2 結構式 20.3 分子式及分子量C19H18N3NaO5S-H2O?441.44
20.4 來源(名稱)、含量(效價)本品為(2S,5R,6R)3,3 二甲基 6(5methyl 3phenyl 4isoxazolecarboxamido) 7 oxo 4 thia 1 azabicyclo[3.2.0]heptane 2 formic acid sodium salt - hydrate。按無水計算,含芐星青黴素(C19H19N3O5S)不得低於 90.0%。
20.5 性狀本品為白色粉末或結晶性粉末;無臭或微臭。
本品易溶於水,極微溶於丙酮或丁醇,幾乎不溶於乙酸乙酯或石油醚。
20.5.1 比旋光度取本品精密稱定,加水溶解並定量稀釋成每 1ml 含約 10mg 的溶液,依法測定(2010 年版藥典二部附錄Ⅵ,E),比旋光度為+195°~+214°。
20.6 鑒別(1)在含量測定項下記錄的色譜圖中,供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間相同。
(2)產品的紅外吸收光譜應與對照品壹致(《藥品紅外光譜圖集》,圖 239)。
(3)本品呈鈉鹽鑒別反應(1)(2010 年版藥典Ⅱ附錄Ⅲ)。
20.7 檢查 20.7.1 酸度取本品,加水制成每 1ml 含 20mg 的溶液,依法測定(2010 年版藥典二部 附錄Ⅵ H),pH 值應在 5.0~7.0。
20.7.2 溶液的澄清度和色澤取本品 5 份,每份 0.6g,分別加水 5ml,溶解後的溶液應澄清無色(2010 年版藥典二部附錄 H)。2010年版藥典二部附錄九A第壹法);若有濁度,與1號濁度標準溶液(2010年版藥典二部附錄九B)比較,均無較濃現象。
20.7.3 相關物質取本品適量,精密稱定,加流動相溶解並稀釋至每 1 ml 含芐星青黴素 1 mg 的溶液,作為供試品溶液;精密量取 1 ml,置於 100 ml 量瓶中,用流動相稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液。根據色譜條件下的含量測定,取 20μl 對照品溶液註入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使主成分峰的峰高約為滿量程的 25%,然後精密量取供試品溶液和對照品溶液各 20μl 分別註入液相色譜儀,記錄色譜圖中主成分峰保留時間的 7 倍。如果供試品溶液的色譜圖中出現雜質峰,雜質 B1 和雜質 B2 的峰面積之和不得大於對照品溶液主峰面積的 1.5 倍(1.5%);雜質 D 的峰面積不得大於對照品溶液主峰面積的 0.5 倍(0.5%);氯西林的峰面積不得大於對照溶液主峰面積的 1.0%;其他單個雜質峰面積不得大於對照溶液主峰面積的 0.5 倍(0.5%)。其他單個雜質的峰面積不得大於對照溶液主峰面積的 0.5 倍(0.5%);雜質峰面積之和不得大於對照溶液主峰面積的 3 倍(3.0%)。
20.7.4 芐星青黴素聚合物用分子排阻色譜法測定(2010 年版藥典Ⅱ附錄 V H)。
20.7.4.1 色譜條件及系統適用性試驗填料為葡聚糖凝膠 G10(40~120 μm),玻璃柱內徑 1.0~1.4cm,柱長 30~40cm。流動相 A 為 pH 7.0 0.01 mol/L 磷酸緩沖溶液[0.01 mol/L 磷酸氫二鈉溶液 -0.1 mol/L 磷酸二氫鈉溶液(61:39)][4],流動相 B 為 pH 7.0 0.01 mol/L 磷酸緩沖溶液[0.01 mol/L 磷酸氫二鈉溶液 -0.1 mol/L 磷酸二氫鈉溶液(61:39)]。[4],流動相 B 為水;檢測波長為 254 nm。向液相色譜儀中註入 100~200 μl 0.1 mg/ml 的藍葡聚糖 2000 溶液,分別用流動相 A 和流動相 B 進行測定,根據藍葡聚糖 2000 的色譜峰計算理論板數,理論板數均不小於 400,且尾數小於 2.0。兩種流動相體系中藍色葡聚糖 2000 峰的保留時間之比應在 0.93-1.07 之間,對照品溶液主峰和供試品溶液中聚合物峰與相應色譜體系中藍色葡聚糖 2000 峰的保留時間之比均應在 0.93-1.07 之間。稱取約 0.2g 氨芐青黴素鈉,置 10ml 量瓶中,加 0.4mg/ml 藍色葡聚糖 2000 溶液溶解並稀釋至刻度,搖勻。量取 100~200μl 註入液相色譜儀,用流動相 A 進行測定,記錄色譜圖,聚合物的峰高與單體和聚合物的谷高之比應大於 2.0。另以流動相 B 為流動相,精密測定對照品溶液 100~200μl,連續進樣 5 次,峰面積的相對標準偏差應不大於 5.0%。
20.7.4.2 對照品溶液的配制取芐星青黴素對照品約 25mg,精密稱定,加水溶解,定量稀釋成每 1ml 含約 50μg 的溶液。
20.7.4.3 測定取本品約 0.2g,精密稱定,置 10ml 量瓶中,加水溶解稀釋至刻度,搖勻,立即註入液相色譜儀 100~200μl,以流動相 A 為流動相進行測定,記錄色譜圖。另取精密量對照品溶液 100~200μl,註入液相色譜儀中,以流動相 B 為流動相,同法測定,按外標法得含芐星青黴素聚合物的峰面積為芐星青黴素的峰面積,不得大於 0.10%。
20.7.5 殘留溶劑 20.7.5.1 乙醇、乙酸乙酯、正丁醇及乙酸丁酯 <>取本品約1g,置10ml量瓶中,加水溶解並稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液,精密量取1ml於小瓶頂空處,再加水1ml,搖勻,封口,作為供試品溶液;乙醇、乙酸乙酯和乙酸正丁酯,精密稱取乙酸丁酯、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇和乙酸丁酯各約 0.25g ,置於 50ml 量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,精密量取 10ml ,置於 100ml 量瓶中,加水稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液;精密量取對照品溶液 1ml 於頂空瓶內,再加 1ml 水,搖勻,密封,作為系統適用性試驗溶液;精密量取對照品貯液 1ml 於頂空瓶內,再加 1ml 水,搖勻,密封,作為系統適用性試驗溶液。精密量取 1 毫升對照品溶液於頂空瓶內,再加入 1 毫升供試品溶液,搖勻,密封,作為對照品溶液。按殘留溶劑測定法(2010 年版藥典,第二部,附錄 VIII P,第二法)測定,以 100%二甲基聚矽氧烷(或類似極性)為固定液的毛細管色譜柱為色譜柱;起始溫度為 40℃,維持 8 分鐘,然後以每分鐘 30℃至 100℃的速度升溫,維持 5 分鐘;進樣口溫度為 200℃;檢測器溫度為 250℃;頂空瓶平衡溫度為 70℃,平衡時間為 70℃,平衡時間為頂空瓶平衡時間。溫度為 70℃,平衡時間為 30 分鐘;取系統適用性試驗溶液頂空進樣,記錄色譜圖,出峰順序為乙醇、乙酸乙酯、正丁醇和乙酸丁酯,峰間分離度應符合要求。取對照品溶液頂空進樣,計算多次進樣結果,相對標準偏差不得超過 5.0%。取供試品溶液和對照品溶液分別頂空進樣,記錄色譜圖,用標準添加法計算峰面積,應符合要求。 20.7.6 2 乙基己酸取本品,依法檢查(2010 年版藥典Ⅱ附錄Ⅶ L),不得超過 0.8%。
20.7.7 水分取本品,按水分測定法(2010 年版藥典二部附錄Ⅷ M 第壹法 A)測定,水分含量不得超過 5.0%。
20.7.8 可見異物取本品5份,每份1g,加水溶解檢查顆粒,按法(2010年版藥典第二部附錄九H),應符合規定。
20.7.9 不溶微粒取本品3份,加微粒檢查水制成每1ml含50mg的溶液,按法(2010年版藥典第二部附錄九C),每1g樣品中,含10μm以上微粒不得超過6000粒,含25μm以上微粒不得超過600粒。
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20.7.10 細菌內毒素服用本品,依法檢查(2010年版藥典Ⅱ附錄ⅪE),每1mg苯並惡唑青黴素所含內毒素量應小於0.10EU。
20.7.11 無菌性取本品,用適量溶劑溶解後,移入不少於 500 ml 的無菌 0.9%氯化鈉溶液中,用濾膜過濾法過濾。處理後依法檢查(2010 年版藥典第二部附錄Ⅺ H),應符合規定。
20.8 含量測定高效液相色譜法測定(2010 年版藥典二部附錄 V D)。
20.8.1 色譜條件與系統適用性試驗以十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑,磷酸二氫鉀溶液[取磷酸二氫鉀 2.7g,加水 1000ml使溶解,調節 pH 值至 5.0)-乙腈(75:25)]為流動相,檢測波長為 225nm。取 25 毫克產品置於 100 毫升量瓶中。在 100 毫升量瓶中加入 1 毫升 0.05 摩爾/升氫氧化鈉溶液溶解,靜置 3 分鐘,用流動相稀釋至刻度,搖勻,得到混合溶液 (1),其中含有約 0.25 毫克芐星青黴素及其降解雜質,取適量氯唑西林對照品加入混合溶液(1)中溶解並稀釋,制成每 1 毫升含 0.1 毫克氯唑西林的混合溶液(2),檢測波長為 225 納米。將混合溶液(2)作為系統適用性試驗溶液,取 20 μl 註入液相色譜儀,記錄色譜圖;雜質 B1、B2、D、氯西林峰的相對保留時間分別為 0.4、0.5、0.9 和 1.45,雜質 D 峰與苯並惡唑青黴素峰的分離度應分別大於 1.5,苯並惡唑青黴素峰與氯唑西林峰的分離度應分別大於 2。5.
20.8.2 測定方法取本品適量,精密稱定,加流動相溶解並定量稀釋成每 1ml 含 0.1mg 左右的溶液,精密量取 10μl 註入液相色譜儀,記錄色譜圖;取苯並惡唑青黴素對照品適量,同法測定。按外標法,以峰面積計算供試品中 C19H19N3O5S 的含量。
20.9 類別β-內酰胺類抗生素、青黴素類。
20.10 儲存密封,儲存於幹燥處。
20.11 配制註射用芐星青黴素鈉
20.12 附錄:雜質 B1、B2:RCO2H:(4S)2[羧基[[5methyl3phenylisoxazol4yl)羰基]氨基]甲基]5,5dimethylthiazolidine4carboxylic acid
中文名稱:(4S)2[羧基[[5methyl3phenylisoxazol4yl)羰基]氨基]甲基]5,5dimethylthiazolidine4carboxylic acid
雜質 D:RH: (2RS,4S)5,5dimethyl2[[[[( 5methyl3phenylisoxazol4yl)羰基]氨基]甲基]噻唑烷4 羧酸
中文名稱:(2RS,4S)5,5dimethyl2[[[[(5methyl3phenylisoxazol4yl)羰基]氨基]甲基]噻唑烷4 羧酸
20.13 版本《中華人民**** 和國藥典》2010 年版
21 註射用芐星青黴素鈉藥典標準 21.1 名稱 21.1.1 中文名稱:註射用芐星青黴素鈉。1 名稱 21.1.1 中文名稱《註射用芐星青黴素鈉》
21.1.2 漢語拼音Zhusheyong Benzuoxilinna
21.1.3 英文名稱Oxacillin Sodium for Injection
《中華人民共和 和國藥典》2010年版 21.3 英文名稱Oxacillin Sodium for Injection
21.2 來源(名稱)、含量(效價)本品為芐星青黴素鈉無菌粉末。按無水物計算,芐星青黴素(C19H19N3O5S)含量不得低於90.0%;按平均裝量計算,芐星青黴素(C19H19N3O5S)含量應為標示量的95.0%~105.0%。
21.3 性狀本品為白色粉末或結晶性粉末。
21.4 鑒別取本品,按芐星青黴素鈉鑒別項下(1)、(3)項檢驗,顯示結果相同。
21.5 檢查 21.5.1 溶液的澄清度和色澤取本品5瓶,按說明書用量,分別加水制成每1ml含0.1g的溶液,其溶液應澄清無色(2010年版藥典二部附錄九A第壹法);如有濁度,用1號濁度標準溶液(2010年版藥典二部附錄九B)測定,不得過濃。
21.5.2 水分取本品,按水分測定法(2010 年版藥典,第二部,附錄八 M,第壹法 A)測定,水分含量不得大於 5.5%。
21.5.3 不溶性微粒取本品,按微粒標示量加水制成每1ml含50mg的溶液,按法(2010年版藥典二部附錄九C),標示量1.0g以下者折算為每1.0g的樣品含10μm以上微粒不得超過6000粒,含25μm以上微粒不得超過600粒;標示量在1.0g以上(含1.0g)的每個檢驗容器含10μm以上微粒不得超過6000粒,含25μm以上微粒不得超過600粒。
21.5.4 酸度、相關物質、芐星青黴素聚合物、細菌內毒素及無菌按本方法項下芐星青黴素鈉檢查,應符合規定。
21.5.5 其他除裝量差異限度不得超過±7.0%外,均應符合註射劑項下的有關規定(2010年版藥典二部附錄壹B)。
21.6 含量測定取裝量差值下的含量,按芐星青黴素鈉項下方法測定,即得。
21.7 類別β-內酰胺類抗生素,青黴素類。
21.8 規格按 C19H19N3O5S? (1) 0.5g? (2) 1.0g
21.9 貯存密閉,幹燥處貯存。
21.10 版本