治療乳腺癌的藥有哪幾種

1．微管蛋白抑制劑（Antitubulin） 1.1長春瑞濱本品為長春花堿的半合成衍生物，其長春花堿環結構不同於天然的長春花屬生物堿。本品主要抑制微蛋白聚集，破壞有絲分裂中紡錘體的形成，從而阻止細胞分裂中期的完成。本品主要通過靜註方式給藥，劑量為每1~2周15~30mg/m2，宜短時輸註，主要經肝臟消除，肝功能受損病人應酌情減量。治療晚期乳腺癌時，本品作為壹線或二線藥物，單獨使用有效率34%~41%。對於曾用過以蒽環類為主的藥物但仍出現病情惡化的病人，有效就緒為20%，由此表明本品可用於治療對蒽環類耐藥的乳腺癌。本品優點之壹是毒副作用較少，使用新的給藥方案時，如每21天治療3天，同時使用造血生長因子可緩解本品引起的中性白細胞減少癥。本品口服生物利用度低，目前仍未找到最佳的口服給藥方案。研究發現，本品與紫杉醇合用時劑量增大，毒副作用並不增加。與紫杉醇合用時，應同時給予粒細胞集落刺激因子以補充其對血液功能的影響。與阿黴素合用的Ⅱ期臨床試驗結果良好，74%病人有效，其中21%病人效果明顯。因此，本品是壹種頗有價值的治療乳腺癌的藥物，特別是用於壹線蒽環類藥物治療失敗時。本品毒副作用較少而療效較好，因此進壹步的研究將主要集中於開發耐受性較好的口服給藥方案以及高劑量使用和與其它藥物合用的給藥方案。 1.2紫杉烷類紫杉醇與docetaxel用於治療轉移性乳腺癌，其中後者經藥動學分析顯示劑量應嚴格控制。紫杉醇由於呈非線性藥動學特征，因此，至今仍難以確定最佳給藥方案。實際上，其最大耐受劑量依輸註時間而改變，因其可致嚴重的白細胞減少癥，故應間隔3天輸註140mg/m2。在壹項"研究中，26例病人輸註本品96小時，有7例出現不同程度的療效反應，若延長用藥時間，則可以克服本品耐藥情況的發生。另外發現，P-糖蛋白抑制劑與該類藥物的耐藥有關。在壹項試驗中，29例病人使用紫杉醇後再給予R-維拉帕米，只有2例病人出現耐藥反應。對紫杉醇耐藥的病人，應用docetaxel仍具有抗腫瘤作用。26例曾用過紫杉醇135~250mg/m2輸註3~24小時的病人每21天使用本品100mg/m2輸註1小時，有3例出現療效，1例完全緩解。紫杉烷類與其它細胞毒性藥物合用的研究正在進行。本類藥物與蒽環類藥物合用是治療轉移性乳腺癌最有效的藥物且無交叉耐藥性，因此對兩藥的合用已進行了幾項Ⅰ期臨床研究。阿黴素與紫杉醇合用時因服藥順序的不同而發生毒副作用，若先用後者，則會出現粘膜炎和最大耐受劑量（MTD）值很低，且前者血漿濃度峰值增加。若同時給藥，則無相應的不良反應發生，且有24%~41%病人完全緩解，但心臟毒性發生率較高。 1.3cemadotin 本品是壹種從印度洋野兔Dolabellaauriculana得到的多肽，為dolastatin15的類似物，主要作用於微管蛋白系統。受體結合研究顯示本品與血管緊張素Ⅱ受體親和力低。對本品不同的給藥方案進行3項Ⅰ期臨床研究，每3周靜註本品1次，MTD為20mg/m2，具有心血管方面的劑量限制性毒性，有1例病人出現原因不明的急性心肌梗死。藥動學研究顯示，當病人服用MTD時，t1/2為9.6小時，分布容積為15L，血漿清除率為每分鐘18.3ml。為避免血漿峰值過高和心血管毒性，應采用24小時輸註方案，其主要毒性為中性粒細胞減少，有15%~24%的藥物隨尿液排出。臨床前研究顯示，反復給予本品可產生較嚴重的細胞毒性。對實體腫瘤病人進行的的Ⅰ期臨床試驗結果發現，主要毒性為中性粒細胞減少而無心血管方面的毒性。 2抗代謝物典型的抗代謝物5-氟尿嘧啶和甲氨蝶呤用於治療乳腺癌已有多年，而新壹代抗代謝藥物包括胞腺嘧啶、脫氧核苷酸合成酶抑制劑、抗葉酸藥和核苷類似物等，已在乳腺癌治療中顯示其活性作用。 2.1 胸苷酸合成酶抑制劑 Raltitrexed是壹種具有特異性的能直接作用的水溶性胸苷酸合成酶（TS）抑制劑，在細胞內能完全且迅速代謝成聚谷氨酰胺形式，導致TS的抑制作用延長。不完全的聚谷氨酰胺的形成是本品產生耐藥的原因。在1項Ⅰ期試驗中，每3周本品3mg/m2輸註15分鐘，劑量限制性毒性有腹瀉、白細胞減少、昏睡和可逆性轉氨酶升高。藥動學研究顯示本品血漿濃度降低呈三相及t1/2較長。肝功能受損者無需調整劑量，但腎功能受損者應考慮減少劑量。對46例轉移性乳腺癌病人進行了Ⅱ期臨床試驗，其中晚期病人已采用輔助治療或激素治療，結果有效率為26%，其中肝轉移瘤病人占44%。此外有2種新的TS抑制劑LY-231514和AG-337，現在處於早期臨床開發階段，其中AG-337口服給藥的研究正在進行。 2.2 吉西他濱（gemcitabine）本品為另壹類抗代謝藥物，是與阿糖胞苷有關的脫氧胞嘧啶核苷結構類似物，主要抑制DNA合成，但需經脫氧嘧啶核苷激酶激活。本品耐受性相對較好，主要毒性為血小板減少和流感樣癥狀，壹般每周1次，每次30分鐘靜註8~1250mg/m2，每4周連續3次。 2.3 依達曲沙(edatrexate) 本品為葉酸拮抗劑甲氨蝶呤的壹種類似物，也是壹種TS抑制劑。臨床前研究表明，本品較甲氨蝶呤能更"完全地進入靜止期細胞，可能與藥物的聚谷氨酰胺形式更固定，分散狀態減少有關。在Ⅰ期臨床試驗中劑量限制毒性有粘膜炎。推薦劑量為每3周靜註1次，每次80～100mg/m2，33%本品隨尿液排泄。24小時後血漿濃度低於15nmol/L的病人幾乎無早期毒性的出現。 2.4capecitabine 本品為口服5-氟尿嘧啶的前體藥物。口服壹日2次，最大耐受劑量為壹日3514mg/m2。劑量限制性毒性有腹瀉、惡心、嘔吐、粘膜炎和中性粒細胞減少等。本品在胃腸道迅速吸收，並大量轉化為5-脫氧-5-氟尿嘧啶。本品推薦劑量為壹日2510mg/m2。 3拓撲異構酶Ⅰ抑制劑喜樹堿（CPT）類似物作用機制獨特，主要是抑制拓撲異構酶Ⅰ合成DNA。 3.1 伊立替康（irinotecan）本品為壹種前體藥物，在體內快速酯化為活性代謝物SN-38，後者在血漿中含量較高，但只有內酯形式才有活性。主要毒性為腹瀉和中性粒細胞減少。肝功能不全者及高膽紅素血癥病人應慎用。本品已於1997年在英國上市。 3.2topotecan 本品為另壹種拓撲異構酶類似物，其內酯環在不同pH條件下發生可逆性水解成為開環型羰酸酯類，需較長時間給藥才能顯示出其抗癌活性，劑量限制性毒性為非蓄積性中性粒細胞減少癥。每3周連續5日靜註1.5mg/m2，主要由腎和膽汁排泄，腎功能不全病人應減少劑量。研究中還發現本品與紫杉醇或阿黴素合用治療轉移性乳腺癌有很大的治療價值。 3.39-氨基-喜樹堿本品對耐傳統抗癌藥物的腫瘤且有活性，是水溶性較差的壹種喜樹堿類似物，劑量限制性毒性為中性粒細胞減少、虛弱、腹瀉、惡心、嘔吐等。推薦劑量為每2~3周輸註72小時，每小時35和45μg/m2。本品內酯物的穩態濃度與白細胞減少癥有關。 3.49-硝基-喜樹堿本品為水不溶性喜樹堿衍生物，在體內代謝為9-氨基-喜樹堿。對晚期實體瘤病人進行的Ⅰ期臨床試驗表明，每周連續5天給藥，壹日2mg/m2出現血液學方面的劑量限制性毒性，包括粒細胞減少、血小板減少和貧血。本品可用於不同腫瘤的治療，尤其是對乳腺癌的治療。 4蒽環類：阿黴素脂質體阿黴素在晚期乳腺癌治療中是最重要的壹線化療藥物，但其毒性大，特別是心臟毒性。若要減少毒性，又同時能維持治療劑量，可與脂質體結合。阿黴素鹽酸鹽與脂質體結合後避免了肝臟對常規脂質體的攝取，且能隨血液循環作用於全身。與阿黴素相比，本品半減期延長了，且血藥濃度也有增大，在腫瘤部位的濃度高於阿黴素4~10倍，說明本品作用更大，耐受性更好。本品毒副作用明顯低於阿黴素，臨床劑量為每2周20～80mg/m2。 5蒽吡唑類該類藥物有losoxantrone（CI-941）,其結構與米托蒽醌類似，主要有抑制DNA合成的拓撲異構酶Ⅱ，劑量限制性毒性為白細胞減少，每3周靜註1次，最大耐受劑量為55mg/m2。研究顯示本品致心臟毒性的不良反應較少，有效率較高。 Kraynak等將本品與紫杉醇合用，沒有發現心臟和其它非血液方面的毒性。 6烷化劑目前開發中的烷化劑有環丙基吡咯並吲哚衍生物adozelesin和carzelesin，以及司他黴素（stallimycin）的苯甲酰芥子衍生物和他莫司汀等。 7鉑類物：奧沙利鉑（oxaliplatin）本品是壹種新的二氨基環已烷，是無腎毒性的第三代鉑類藥物，抗腫瘤活性與順鉑相似。其胃腸道毒性較小，耐受性好，無腎毒性，血液學毒性很小。對某些耐順鉑的癌細胞仍有活性。劑量限制性毒性表現為因寒冷引起的外周反應，有時可致功能性損害，但停藥後可恢復。