鑒於其抗炎作用與糖皮質激素不同,自1974年始國際上將這類藥物歸入非甾體類抗炎藥類.
發展歷史
水楊酸鈉是最早(1875年)用於治療風濕和痛風的藥物.
法國Bayer公司的藥物化學家Hoffman制備了水楊酸酯化物,乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid,商品名aspirin), 保留了水楊酸鈉的解熱,鎮痛和抗炎特性,而不良反應明顯降低.
19世紀以來,全人工合成的解熱鎮痛藥相繼問世,其中acetaminophen目前仍然在臨床應用.
1963年吲哚類化合物吲哚美辛被引入類風濕關節炎的治療.
第壹節_____水楊酸類
水楊酸類(salicylates)是應用最早的NSAIDs,臨床使用最為廣泛和持久的為阿司匹林(aspirin),又稱乙酰水楊酸(acetylsalicylic acid).
阿司匹林 Aspirin
藥理作用和臨床應用
1.解熱鎮痛 Aspirin具有顯著的解熱鎮痛作用,能使發熱者的體溫降低到正常,而對體溫正常者壹般無影響.其鎮痛作用對輕,中度體表疼痛,尤其是炎癥性疼痛有明顯療效.臨床常用於感冒發熱頭痛,偏頭痛,牙痛,神經痛,關節痛,肌肉痛和痛經等.
2.抗風濕 Aspirin在使用最大耐受劑量(3 4g/d)下有明顯的抗炎,抗風濕作用,能使急性風濕熱患者在用藥後24 48h內臨床癥狀緩解,血沈下降,因此常作診斷性用藥和治療;也能明顯減輕風濕性關節炎和類風濕性關節炎患者的炎癥和疼痛.
3. 抗血栓形成 血小板聚集是血栓形成的重要環節有關.血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)和前列環素(PGI2)誘導血小板的聚集.血小板內存在COX-1和TXA2合成酶,能催化花生四烯酸(arachidonic acid)形成TXA2.Aspirin能與COX-1氨基酸序列第530位絲氨酸***價結合,通過乙酰化不可逆性抑制了COX-1的活性,幹擾了TXA2的生物合成,進而使血小板和血管內膜TXA2生成減少.因此小劑量aspirin可用於預防和治療心肌梗塞,冠狀動脈硬化性疾病.
體內過程Aspirin本藥口服後迅速從胃腸黏膜吸收.在吸收過程中其分子中的酯鍵易被腸黏膜,肝臟和紅細胞中的酯酶水解,血中主要以salicylic acid形式存在,並主要以此形式分布到全身各組織器官.Salicylic acid血漿蛋白結合率約85%,主要經肝臟代謝,由腎臟排泄.原形水楊酸占占10%,排泄速度和量與尿液pH有關,在堿性尿時,可排出85%,但在酸性尿時,僅排出5%.因此服用NaHCO3堿化尿液可以大大加快其排泄速度.
不良反應
本藥在短期應用壹般解熱鎮痛劑量時不良反應較少.但在應用較大劑量(抗風濕治療)和長期應用時,則有壹定不良反應.
1.胃腸道反應 口服對胃黏膜有直接刺激作用,同時胃腸黏膜存在COX-1,催化PGs形成,後者對胃腸黏膜有保護作用.Aspirin抑制COX-1,幹擾PGs(主要為PGE2)合成,降低胃黏膜的保護功能.抗風濕劑量aspirin可刺激延髓催吐化學感受區興奮而引起惡心和嘔吐.飯後服用本藥可減輕胃腸道反應.
2.過敏反應 少數患者可出現為蕁麻疹和血管神經性水腫等皮膚黏膜過敏反應.罕見過敏性休克和"aspirin哮喘".據研究認為哮喘的發生與本藥抑制了COX,進而抑制了PGE合成有關,PGE對支氣管平滑肌有松弛作用並能對抗組胺所引起地支氣管收縮.此外,COX的抑制使脂氧酶活性相對升高,白三烯合成增加.白三烯是致哮喘過敏反應的重要介質.
3.凝血障礙 本藥在壹般劑量下長期使用可抑制血小板聚集功能,使出血時間延長.大劑量可抑制肝臟合成凝血酶原.
4.水楊酸反應 為本藥過量時出現的中毒反應,表現為頭痛,頭暈,耳鳴,視力障礙,出汗,精神恍惚,惡心,嘔吐等,甚至出現驚厥和昏迷.應靜脈滴註碳酸氫鈉堿化尿液,加快本藥從尿中排出.
藥物相互作用
①Aspirin與香豆素類抗凝藥,磺酰脲類降糖藥,enninrbital,sodium phenytoin及glucocorticoids等合用,因發生與血漿蛋白結合的置換作用,能增強上述藥物的作用,如延長出血時間,低血糖反應,誘發潰瘍等;② Aspirin因妨礙methotrexate從腎小管分泌而增強其毒性,與furosemide合用,可競爭腎小管分泌系統而使水楊酸排泄減少造成蓄積中毒;
③ aminophylline或其他堿性藥物如碳酸氫鈉可降低aspirin療效;酸性藥物可使水楊酸鹽的血藥濃度增加;④ Aspirin與ibuprofen等非甾體類抗炎藥合用時,可使後者的血藥水平明顯降低,胃腸道不良反應增加.
賴氨酸阿司匹林
Aspirin-dl-lysine為aspirin與賴氨酸制成的復鹽,0.9 g相當於0.5 g的aspirin.其水溶性大,可制成註射劑.不僅起效快,作用強,而且避免了口服給藥對胃腸道的直接刺激.靜脈註射同等劑量比aspirin的鎮痛效果強4 5倍,可用於鎮痛和解熱.本品肌內註射的生物利用度低於靜脈註射給藥.
第二節____ 苯胺類
苯胺類(Anilines)衍生物中,以非那西汀(phenacetin)使用最早,但因毒性大,目前除少數復方制劑還應用外,均為其活性代謝產物對乙酰氨基酚(acetaminophen,又名撲熱息痛,paracetamol)取代,acetaminophen是目前應用量最大的解熱鎮痛藥物之壹.
對乙酰氨基酚Acetaminophe
藥理作用及臨床應用
Acetaminophen解熱鎮痛作用與aspirin相當,但抗炎作用極弱.因此臨床僅用於解熱鎮痛.但acetaminophen無明顯胃腸刺激作用,對不宜使用aspirin的頭痛,發熱患者,適用本藥.
體內過程 口服易吸收,0.5 1h達到最大血藥濃度.在常用臨床劑量下,絕大部分藥物在肝臟與葡萄糖醛酸和硫酸結合為無活性代謝物,t1/2為2 4h.較高劑量時,上述催化結合反應的代謝酶飽和後,藥物經肝微粒體混合功能氧化酶代謝為對乙酰苯醌亞胺.乙酰苯醌亞胺是壹個有毒的代謝中間體,可與谷胱甘肽(glutathione)結合而解毒.長期用藥或過量中毒,體內谷胱甘肽被耗竭時,此毒性中間體以***價鍵形式與肝,腎中重要的酶和蛋白分子不可逆結合,引起肝細胞,腎小管細胞壞死.
不良反應與註意事項 Acetaminophen為非處方藥.偶見皮膚黏膜過敏反應.長期使用極少數患者可致腎毒性,如腎乳頭壞死和慢性間質性腎炎等.過量誤服(10 5g以上),可致急性中毒性肝壞死.
藥物相互作用 ① Aniline與肝藥酶誘導藥如巴比妥類合用時,易發生肝臟毒性反應;② Aniline可延長氯黴素(chloramphenicol)的半衰期,並增加其毒性.
第三節_ 吲哚衍生物及類似物
indomethacin sulindac
吲哚美辛
是很強的非選擇性COX抑制劑,抗炎,鎮痛和解熱作用強大.自1963年用於臨床以來,因不良反應多見而且嚴重,目前臨床主要用於抗炎和鎮痛,如關節炎,滑液囊炎,腱鞘炎,強直性脊椎炎等.對痛經也有較好療效.對新生兒動脈導管未閉者或早產兒,0.1 0.2 mg/kg靜脈註射,每12 h壹次,連續3次,能促進動脈導管閉合.
常用量不良反應發生率高達35% 50%,約20%的患者必須停藥.以眩暈,前額痛,精神障礙等中樞神經系統不良反應發生頻率最高;厭食,惡心,腹痛,誘發或加重胃和十二指腸潰瘍等胃腸反應次之;也可出現皮膚黏膜過敏反應,哮喘發作,中性粒細胞和血小板減少等,但罕有再生障礙性貧血發生.孕婦,從事危險或精細工作人員,精神病,癲?,活動性胃,十二指腸潰瘍患者禁用.
Indomethacin
舒林酸 Sulindac
Sulindac為吲哚類似物,具有亞碸樣結構,該結構在體內轉變成硫醚樣化合物而發揮強大的抑制COX作用.本藥t1/2 為7 h,其活性代謝物為18 h.適應證與indomethacin相似.因本藥在吸收入血前較少被胃腸黏膜轉化成活性代謝物,故胃腸反應發生率較低;腎毒性和中樞神經系統不良反應發生率也低於indomethacin.
丙酸類衍生物(propionic acid derivatives)為目前臨床應用較廣的NSAIDs.常用藥物包括萘普生(naproxen),布洛芬(ibuprofen),非諾洛芬(fenopofen),酮布芬(ketoprofen),氟苯布洛芬(flurbiprofen)等(此類藥物的化學結構見圖20-2).
第四節_ 丙酸類
體內過程 本類藥物口服吸收迅速而完全,吸收量較少受食物和藥物影響.血漿蛋白結合率高,主要經肝臟代謝,腎臟排泄.
不良反應 少數患者有皮膚黏膜過敏,血小板減少,頭痛,頭暈及視力障礙等不良反應.
丙酸類
藥理作用與臨床應用 本類藥物為非選擇性COX抑制劑.作用強大,抗炎作用突出,各藥除效價存在差別外,其他藥理學性質非常相似.其中naproxen的效價強度為aspirin的20倍,ibuprofen和fenopofen的效價強度與aspirin相當.但胃腸反應發生率低於aspirin.患者服用本類藥物的耐受性明顯優於aspirin和吲哚類NSAIDs.臨床主要用於風濕性關節炎,骨關節炎,強直性關節炎,急性肌腱炎,滑液囊炎等,也可用於痛經的治療.
第五節_ 選擇性環氧酶-2抑制劑
高度選擇性的COX-2抑制劑是提供高效低毒的新型解熱鎮痛抗炎藥物的關鍵所在.近來已經合成了多種選擇性COX-2抑制劑,如美洛昔康(meloxicam),塞來昔布(celecoxib)和尼美舒利(nimesulide)等,化學結構見圖20-3.臨床用於治療風濕性關節炎,骨關節炎及其他炎癥性疼痛.初步顯示出此類藥物療效確實,不良反應較輕而且少等優點.但這類藥物臨床應用的遠期療效及不良反應有待進壹步驗證.
美洛昔康
Meloxicam是酸性烯醇式羰酰胺化合物.該藥口服吸收快而完全,吸收率為89%,血漿消除t1/2為20h,經肝臟代謝,並主要由腎臟排出.其效價強度高於indomethacin,naproxen,aspirin和雙氯芬酸(diclofenac).臨床研究證明,每日口服7.5 15 mg對風濕性關節炎,骨關節炎,類風濕性關節炎,神經炎,軟組織炎均有良好的抗炎鎮痛作用,而對血小板聚集功能無明顯影響.長期應用,胃黏膜損傷及胃腸出血發生率也遠低於naproxen和diclofenac緩釋片.
塞來昔布 Celecoxib
Celecoxib對COX-2具有高度的選擇性,對靶組織和器官的COX-2抑制作用比COX-1強約375倍.該藥口服吸收較好,血藥濃度達峰時間2 4 h.蛋白結合率高,分布廣泛,血漿消除t1/2為11h.
臨床主要用於骨關節炎,類風濕性關節炎和牙痛癥的治療.本藥不良反應發生率遠低於其他非選擇性NSAIDs.其中消化道不良反應比傳統NSAIDs低8倍,長期治療(12 24周)胃,十二指腸潰瘍發生率亦比傳統NSAIDs低2.5倍 4倍.
尼美舒利 Nimesulide
Nimesulide是壹新型的非甾體類抗炎藥,具有較高的選擇性抑制COX-2作用,抗炎作用強而不良反應較小.口服後吸收迅速,完全.其血漿蛋白結合率達99%,t1/2約2 3h.常用於類風濕性關節炎,骨關節炎及呼吸道,耳鼻喉,軟組織和口腔的炎癥.偶有消化系統的不良反應,但輕微而短暫.
第六節 其他解熱鎮痛抗炎藥
保泰松 Phenylbutazone
雙氯芬酸 Diclofenac 請參照 /Yao/Nclass/151155155/148.htm