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帕拉米韋的審評概述

2013年4月7日 ,我中心完成了帕拉米韋氯化鈉註射液的技術審評工作。對首次在國內上市的化學藥品,自2012年起我中心均在網站發布該藥品的《審評概述》。現將《帕拉米韋氯化鈉註射液審評概述》予以發布。 流行性感冒(簡稱“流感”)是壹種由流感病毒感染引起的呼吸道傳染病。引發流感的病毒壹般分為三型,分別為甲型(A)、乙型(B)和丙型(C),容易在人群中爆發、傳播和流行的為甲型。歷史上多次爆發過大規模流感,如1918年的墨西哥流感、1976年美國局部地區豬型流感等。近年來,我國局部地區發生的流感,也是由於甲型流感病毒的變異株引發的。

防控流感的主要治療手段有以下,壹是接種疫苗進行預防。WHO每年都根據流感的流行情況預測下壹流行季病毒可能的重配和變異情況,為各國提供新的流行毒株,協調全球的流感防控工作。二是化學藥物治療。主要是針對臨床開展對癥治療。其中針對病毒的有效化學藥物目前主要有磷酸奧司他韋和紮那米韋。這些藥物發揮作用的靶點主要是針對病毒的神經氨酸酶。三是中藥治療。中醫中藥在流感的防控中發揮著重要作用。 帕拉米韋是壹種對流感病毒有治療作用的新型化合物,也屬於神經氨酸酶抑制劑。2008年至2012年,帕拉米韋在我國分別開展了以下臨床研究:

1.健康受試者的單次和多次給藥的人體耐受性試驗;

2.健康受試者的單次和多次給藥的人體藥代動力學試驗;

3.健康受試者的體內和體外的代謝轉化和物料平衡研究;

4.以89例重癥甲型流感患者為樣本,開展了壹項多中心、隨機、雙盲對照臨床試驗;

5.以470例普通甲型流感患者為樣本,開展了壹項多中心、隨機、雙盲、陽性藥和安慰劑平行對照臨床試驗。

結果顯示:帕拉米韋在150mg~600mg劑量範圍內,基本呈線性動力學特征,主要以原型經腎臟消除,多次給藥未見蓄積現象,性別間差異也很小。清除率在7L/h左右,和人體正常肌酐清除率相近,提示腎臟轉運蛋白在藥物的消除中並沒有起重要作用。

重癥流感患者(符合衛生部第三版《甲型H1N1流感診療方案》的重癥病例診療標準)的臨床試驗以磷酸奧司他韋為對照藥,主要療效指標按國際通用標準設定(5天後體溫恢復正常率、疾病持續時間)。結果(FAS集)主要療效指標5天後體溫恢復正常率,對照組為97.7%,試驗組95.6%,組間無顯著性差異。疾病持續時間,對照組41.5小時,試驗組40小時,組間無顯著性差異。PPS的結果和FAS相壹致。經統計分析,帕拉米韋的療效與陽性藥比較,符合非劣效標準。普通患者的臨床試驗分別以磷酸奧司他韋和安慰劑為對照藥,結果(ITTI集分析)主要療效指標疾病持續時間帕拉米韋600mg組42.5小時、帕拉米韋300mg組34.2小時、磷酸奧司他韋組48.2小時、安慰劑組63.3小時。統計分析顯示,組間比較具有顯著性差異,帕拉米韋兩個試驗組的疾病持續時間均明顯少於安慰劑組,也少於磷酸奧司他韋組。帕拉米韋兩個劑量組與安慰劑比較,優效性結論成立。PPS集結果與ITTI集基本壹致。

以上研究總暴露人群為615例,其中帕拉米韋暴露人群為334例。帕拉米韋暴露人群的總體不良事件發生率為41%。經分析與藥物相關的不良反應發生率為26%。主要不良反應為腹瀉、惡心、嘔吐、網織紅細胞降低、丙氨酸氨基轉移酶升高、甘油三酯升高、頭暈、頭痛、出汗、乏力、失眠、胸悶、心悸、咳嗽、胸痛、腰背疼痛等,以上不良反應均為輕度(單項發生率在1%以下),停藥後可恢復。未見嚴重不良反應,無死亡病例發生。

以上療效和不良反應數據與國際上公布的帕拉米韋研究和使用數據是基本壹致的。

綜上,經審評,帕拉米韋的適應癥是“用於甲型或乙型流行性感冒。患者應在首次出現癥狀48小時以內使用。”臨床使用劑量為,普通患者300mg~600mg,靜脈滴註,壹次給藥;重癥患者300mg~600mg,靜脈滴註,每日壹次,可連用1~5天。兒童通常情況下建議10mg/kg體重,壹次給藥;也可以根據病情,連日重復給藥1~5天;單次最大劑量為600mg(兒童用藥的方法主要參考了亞洲的兒童研究數據結果)。

流感的發病人群廣泛,現有的臨床研究結果仍有壹定的局限性,且特殊人群的研究(肝功能不全患者、腎功能不全患者、老年患者及合並其他嚴重疾病的患者)尚在進行中,故帕拉米韋的臨床使用應在臨床醫生的嚴格指導下進行,並重點觀察和收集重癥患者、病毒株有變異的患者和多次給藥的患者等的臨床使用數據。擴大人群使用後,需要臨床的處方醫生、護士和研制生產者加強實際使用環境下的不良反應監測,制定相應的風險管控計劃。已有的神經氨酸酶類抗流感病毒藥物主要的使用方法為口服和吸入,帕拉米韋註射液為臨床治療在給藥途徑上提供了新的選擇。同時,對其他神經氨酸酶類藥物已經產生耐藥的患者及重癥患者可能會提供新的治療選擇。

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