①腸道菌群通過促進藥效、消除和損害抗癌作用以及降低毒性來調節宿主對化療藥物的反應；(腸道細菌與化療藥物（5-氟尿嘧啶、環磷酰胺、伊立替康、奧沙利鉑、吉西他濱和阿米替康）的藥理作用密切相關，與抗 PD-L1 和抗 CTLA-4 等靶向免疫治療藥物的藥理作用密切相關；③相關機制可以用 TIMER 來概括：易位（T）、免疫調節（I）、代謝（M）、酶降解（E）、多樣性減少和生態變化（R）；④腸道菌群將在個體化治療策略中發揮重要作用，是提高化療療效、降低化療藥物毒性的良好靶點。
腸道微生物群對化療療效和毒性的調節。
DOI: 10.1038/nrgastro.2017.20/2017-0308 評論
Science [ IF:41.058]
①靶向CTLA-4分子的抗體在臨床腫瘤免疫治療中療效顯著，但仍有很大壹部分患者沒有應答；抗CTLA-4抑制劑的抗癌效率相關； ③抗生素治療或無菌小鼠的腫瘤對抗CTLA-4抑制劑無反應。CTLA-4抑制劑；④然而，用脆弱擬桿菌填充、用脆弱擬桿菌多糖免疫或移植脆弱擬桿菌特異性T細胞都能恢復反應；以及⑤將黑色素瘤患者的糞便細菌移植到小鼠體內，證明抗CTLA-4抑制劑能促進脆弱擬桿菌的生長，而脆弱擬桿菌具有抗腫瘤特性。
CTLA-4阻斷劑的抗癌免疫療法依賴於腸道微生物群。
DOI: 10.1126/science.aad1329.Epub 2015 Nov 5.
Science [IF:41.058]
①環磷酰胺刺激抗腫瘤免疫應答；②環磷酰胺導致小鼠小腸菌群組成改變，促進某些革蘭氏陰性菌轉移到次級淋巴器官；③ 次級淋巴器官上的細菌會刺激宿主產生免疫反應，產生壹組特定的 pTh17 細胞和 Th1 記憶細胞；④ 環磷酰胺對無菌小鼠或用抗生素殺死革蘭氏陰性菌的小鼠有負面影響。
腸道微生物群調節環磷酰胺的抗癌免疫效應
DOI: 10.1126/science.1240537
Science [IF:41.058]
① 在結腸癌小鼠模型中發現細菌可將化療藥物吉西他濱（2',2'-二氟脫氧胞苷）代謝為無活性產物（2',2'-二氟脫氧尿苷）；② 化療藥物的代謝依賴於細菌中表達的胞苷脫氨酶（CDDL）的較長形式；(iii)腫瘤內的γ-阿米巴門可導致腫瘤對吉西他濱產生耐藥性，而使用抗生素環丙沙星治療可消除耐藥性；以及(iv)在113例胰腺導管腺癌（PDAC）患者中發現，76%的患者腫瘤內存在細菌，其中大多數為γ-阿米巴門細菌。
腫瘤內細菌在介導腫瘤對吉西他濱化療藥物耐藥性方面的潛在作用。
DOI: 10.1126/science. aah5043.
Science [IF:41.058]
① 16S rDNA擴增子測序發現，雙歧桿菌與抗腫瘤作用有關；②口服雙歧桿菌可提高PD-L1抗體的療效，降低腫瘤生長。(腫瘤微環境中 CD8 陽性 T 細胞的增強可促進藥物療效。
共生雙歧桿菌可促進抗腫瘤免疫，提高抗PD-L1療效。
DOI: 10.1126/science. aac4255. epub 2015 Nov 5.
Science [IF:41.058]
①分析了249例接受抗PD-1免疫抑制劑治療的肺癌、腎癌等腫瘤患者，以及69例同時接受廣譜抗生素（ATB）治療的患者；②ATB患者的平均總生存期為8.3個月，遠低於非ATB患者的15.3個月，遠低於非ATB患者；③患者體內Akkermansia muciniphila（Akk細菌）的相對豐度與對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的反應顯著相關；④將對ICIs有反應的患者糞便細菌移植到無菌小鼠體內可改善PD-1抑制劑對小鼠腫瘤的作用；(v) 將對 ICIs 無應答患者的糞便細菌移植給無菌小鼠，後者接受口服治療；以及 (vi) 將對 ICIs 無應答患者的糞便細菌移植給無菌小鼠，後者接受口服治療。
無菌小鼠口服 Akk 細菌後，對 PD-1 抑制劑的反應得到恢復。
腸道微生物組影響基於PD-1的上皮腫瘤免疫療法的療效
DOI: 10.1126/science. aan3706. epub 2017 Nov 2.
Science [IF:41.058]
①對112例接受抗PD-1免疫抑制劑治療的黑色素瘤患者口腔和腸道菌群分析顯示，緩解組（R）和非緩解組（NR）腸道菌群存在顯著差異；②平均無進展生存期（PFS）：r-232天，NR-188天；③其中43例患者（30例R，13例NR）中，R組患者瘤胃桿菌科細菌的α多樣性和相對豐度明顯更高，腸道細菌的功能也明顯不同；(v) R 型患者的全身免疫力和抗腫瘤免疫力均有所提高，將糞便細菌移植到無菌小鼠體內也證實了類似的情況。
腸道微生物組調節黑色素瘤患者對抗PD-1免疫療法的反應。
DOI: 10.1126/science.aan4236.Epub 2017 Nov 2.
Cell [IF:31.398]
①在化療後復發的結直腸癌患者的癌組織中發現產氣莢膜梭菌的豐度占優勢，並與患者的臨床病理特征相關；②通過生物信息學和功能分析發現產氣莢膜梭菌可促進結直腸癌對靶向化療的耐藥；相關機制為產氣莢膜梭菌（C.核梭菌靶向TLR4、MYD88先天免疫信號轉導和特異性microRNA，激活自噬通路，改變結直腸癌化療反應；④核梭菌及相關信號通路的檢測和靶向治療在未來結直腸癌的臨床治療中具有重要價值，有可能改善結直腸癌患者的預後。
核酸鐮刀菌通過調節自噬促進結直腸癌的化療耐藥性。
DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.008.
免疫學 [IF:19.734]
①環磷酰胺（CTX）的抗癌作用依賴於腸道細菌，而海洋腸球菌（Enterococcus maritimus）和腸道巴氏菌（Barnesiella intestinihominis）對此至關重要；(ii)前者從小腸轉移到次級淋巴器官，增加瘤內 CD8/Treg 比率，後者則富集於結腸，促進產生 IFN-γ 的 γδ T 細胞浸潤癌竈；(iii) NOD2 限制 CTX 誘導的腫瘤免疫監視和這兩種細菌的生物活性；(iv) 這兩種細菌的特異性記憶 Th1 細胞免疫反應可預測接受化療免疫療法的進展期肺癌和卵巢癌患者的無進展生存期；以及 (v) 它們能有效增強烷化免疫調節藥物的作用。它們是 "腫瘤微生態 "的代表，能增強烷基化免疫調節藥物的療效。
Enterococcus hirae and Barnesiella intestinihominis Facilitate Cyclophosphamide-Induced Therapeutic Immunomodulatory Effects.
DOI: 10.1016/j.immuni.2016.09.009.Epub 2016 Oct 4.
Cancer discovery [IF:24.373]
① Geller 等報道，γ曲黴菌屬可將胰腺癌患者體內的吉西他濱代謝為非活性形式，誘導抗生素可逆轉的耐藥性；② Pushalkar et al.報告稱，胰腺癌的發生與細菌從腸道轉移到腫瘤有關，菌群促進了胰腺的腫瘤發生，清除細菌可上調 T 細胞中 PD-1 的表達，抗生素與 PD-1 阻斷劑協同抗腫瘤；③然而，Routy 等人發現，使用抗生素可抑制胰腺癌患者的抗藥性。發現使用抗生素會抑制肺癌、膀胱癌和腎癌患者對免疫療法的反應；④在不同類型的腫瘤中，腸道和腫瘤組織中的菌群組成可能不同，對免疫檢查點療效的影響也可能不同。
胰腺癌的免疫療法：
胰腺癌的免疫療法：不僅僅是壹種直覺
DOI: 10.1158/2159-8290.CD-18-0123
Nature Medicine [IF. 32.621]
二甲雙胍被廣泛用於治療2型糖尿病，但其作用機制尚不清楚，壹些研究表明腸道菌群是其發揮作用的場所；(i) 在壹項隨機雙盲試驗中，二甲雙胍治療2型糖尿病患者的第壹個療程為4個月，對腸道菌群有很強的影響；(ii) 將安慰劑組轉為二甲雙胍組，並繼續治療 2 個月，對腸道菌群有強強；(iii)將二甲雙胍處理過的糞便菌群移植到無菌小鼠體內，可使小鼠的葡萄糖耐量得到改善；(iv)二甲雙胍會影響兩個不同菌門的細菌的生物功能，並調節菌群中編碼金屬蛋白和金屬轉運蛋白的基因的表達。
二甲雙胍改變了未經治療的2型糖尿病患者的腸道微生物組，促進了該藥物的治療效果。< /p>
DOI: 10.1038/nm.4345.Epub 2017 May 22.
Nature Medicine [IF:32.621]
①接受二甲雙胍治療的2型糖尿病患者腸道菌群發生改變，腸道中甘氨酸熊去氧膽酸（GUDCA）和草酰乙酸去氧膽酸（OADC）顯著減少，甘氨酸熊去氧膽酸（GUDCA） ）和牛磺酸熊去氧膽酸（TUDCA）水平增加；(ii) GUDCA 和 TUDCA 是法尼類固醇 X 受體（FXR）拮抗劑，二甲雙胍通過抑制脆弱擬桿菌的生長、降低該細菌的膽鹽水解酶活性、增加 GUDCA 水平以及抑制腸道 FXR 信號傳導的方式（不依賴於腸道 AMPK）來發揮其改善新陳代謝的作用；(iii) 給高脂肪餵養的肥胖小鼠口服 GUDCA，它能抑制腸道 FXR 信號轉導，使血液中的 GLP-1 上升，從而改善血糖穩態。
腸道微生物群和腸FXR介導二甲雙胍的臨床獲益
DOI: 10.1038/s41591-018-0222-4.Epub 2018 Nov 5.
Nature Medicine [IF:32.621]
①在肥胖小鼠和肥胖人中，PD1+ T細胞比例升高，Ki67+ T細胞比例降低；②瘦素部分介導上述現象，並與PD-1表達水平相關；肥胖促進腫瘤細胞生長和 T 細胞耗竭；④在負載小鼠中，肥胖增強了 PD-1 單克隆抗體的治療效果，減少了腫瘤體積和轉移；在152例臨床癌癥患者（其中39例BMI≥30）中，肥胖與PD-1/PD-L1單克隆抗體的療效增強相關，肥胖患者的無進展生存期和總生存期更長；⑥肥胖對癌癥有悖論效應，或可作為某些癌癥免疫療法的生物標記物。
肥胖在腫瘤進展和PD-1檢查點阻斷過程中對T細胞功能的矛盾影響。
DOI: 10.1038/s41591-018- 0221-5.
Nature Immunology [IF:21.809]
①肥胖誘導過氧化物酶體增殖激活受體（PPAR）驅動的脂質在NK細胞中蓄積，導致細胞代謝和運輸完全 "癱瘓"；②脂肪酸、PPARα/δ激動劑模擬並抑制mTOR介導的糖酵解，阻斷細胞毒性機制向NK細胞-腫瘤突觸的運輸；(3) 抑制 PPARα/δ 或阻斷向線粒體的脂質運輸可逆轉代謝癱瘓，恢復 NK 細胞的細胞毒性；(4) 肥胖小鼠的 NK 細胞抗腫瘤反應受損，無法減少腫瘤的生長。
<>⑤重塑NK細胞代謝可改善肥胖患者的癌癥預後。Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.
DOI: 10.1038/s41590-018-0251-7.
Nature [IF:41.577]
①甘露糖可以抑制多種腫瘤的生長，增強化療藥物的效果，給腫瘤小鼠口服甘露糖具有同樣的效果，而不會影響它們的體重和健康；甘露糖被癌細胞吸收後以甘露糖-6-磷酸的形式蓄積，影響糖酵解、三羧酸循環、磷酸戊糖途徑和糖的合成，並損害葡萄糖代謝；(iii) 甘露糖與化療藥物合用會降低抗雕亡 Bcl-2 家族蛋白的水平，從而促進腫瘤細胞死亡；(iv) 腫瘤細胞對甘露糖的敏感性與磷甘露糖異構酶（PMI）的水平呈負相關，PMI 可作為甘露糖敏感性的標誌物。
甘露糖能抑制腫瘤生長並增強化療效果。
DOI: 10.1038/s41586-018-0729-3.Epub 2018 Nov 21.
Nature Medicine [ IF:32.621]
① 兩名患者在使用免疫檢查點抑制劑（ICI）治療癌癥後出現難治性ICI相關性結腸炎，並接受了來自同壹健康供體的糞便微生物移植（FMT），分別在1次和2次FMT後癥狀得到完全緩解；② FMT 後，患者結腸粘膜的 T 細胞組成發生了改變（CD8+ 細胞毒性 T 細胞顯著減少，CD4+FoxP3+ T 細胞增加/保留），這可能是 FMT 發揮療效的潛在機制；(iii) FMT 後不久，患者的腸道菌群與供體菌群相似，隨後與供體菌群的相似性降低，但仍與 FMT 前的菌群不同；以及 (iv) 需要擴大樣本以驗證該方法的有效性。
糞便微生物群移植治療難治性免疫檢查點抑制劑相關性結腸炎.
DOI: 10.1038/s41591-018-0238-9 . epub 2018 Nov 12.